清華新聞網(wǎng)12月19日電 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）信號(hào)通路在組織穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生和哺乳動(dòng)物早期中內(nèi)胚層分化中發(fā)揮著重要功能。已有研究表明TRIM家族成員TRIM33是TGF-β信號(hào)通路中的關(guān)鍵成員，在小鼠胚胎干細(xì)胞向中內(nèi)胚層分化過(guò)程中調(diào)控相關(guān)標(biāo)志基因的轉(zhuǎn)錄。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)TRIM33在小鼠胚胎干細(xì)胞及中內(nèi)胚層分化狀態(tài)下蛋白水平無(wú)顯著差異，然而其在細(xì)胞內(nèi)聚集狀態(tài)及調(diào)控的基因截然不同。因此，在不同細(xì)胞狀態(tài)下TRIM33發(fā)揮功能的機(jī)制仍然有待深入研究。
12月16日，清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然副教授課題組及吝易助理教授課題組在《歐洲分子生物學(xué)組織期刊》（The EMBO Journal）期刊在線(xiàn)發(fā)表題為“細(xì)胞環(huán)境依賴(lài)的PML核體在小鼠胚胎干細(xì)胞中特異招募TRIM33調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄”（Recruitment of TRIM33 to cell-context specific PML nuclear bodies regulates Nodal signaling in mESCs）的研究論文。本研究首次發(fā)現(xiàn)TRIM33能夠特異地在小鼠胚胎干細(xì)胞（mESC）中形成聚集體并與早幼粒細(xì)胞白血病核體（PML NBs）共定位，顯微成像結(jié)果顯示，mESCs中TRIM33蛋白形成聚集體依賴(lài)于PML NBs，且只能在特定細(xì)胞狀態(tài)下被招募進(jìn)入PML NBs中。此外，基因組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明TRIM33和PML共同調(diào)控mESCs中Nodal信號(hào)通路下游靶基因Lefty1/2的轉(zhuǎn)錄。在干細(xì)胞狀態(tài)下，TRIM33及PML NBs共同定位于靶基因Lefty1/2基因座上，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄；而在擬胚體分化及氧化應(yīng)激狀態(tài)下，PML NBs離開(kāi)了Lefty1/2基因座，TRIM33聚集體解聚并難以結(jié)合在Lefty1/2基因啟動(dòng)子區(qū)域，導(dǎo)致Lefty1/2基因轉(zhuǎn)錄水平顯著降低。最后，PML-TurboID鄰近標(biāo)記結(jié)合蛋白質(zhì)譜分析證實(shí)了PML NBs的蛋白組成在不同細(xì)胞環(huán)境中發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，TRIM33僅在干細(xì)胞特異的PML NBs中高度富集。因此，本研究揭示了PML NBs在mESCs形成的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中心，能夠幫助TRIM33形成聚集體并調(diào)控Lefty1/2基因轉(zhuǎn)錄，同時(shí)論證了PML NBs作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控中心，以細(xì)胞環(huán)境依賴(lài)的方式招募不同蛋白組分的調(diào)節(jié)功能。
PML NBs形成轉(zhuǎn)錄調(diào)控中心，能夠調(diào)控一簇基因的轉(zhuǎn)錄，并招募TRIM33及其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合在Lefty1/2基因座上，從而調(diào)控Lefty1/2基因的轉(zhuǎn)錄
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然副教授、吝易助理教授為本文共同通訊作者。清華大學(xué)2016級(jí)博士生孫宏瑤、2017級(jí)博士生陳昱彤為并列第一作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張強(qiáng)鋒課題組2017級(jí)已畢業(yè)博士生邵燕秋幫助分析了Hi-C數(shù)據(jù)。郗喬然課題組2016級(jí)已畢業(yè)博士生閆坤為本工作順利開(kāi)展作出重要貢獻(xiàn)。
本研究得到了清華大學(xué)流式分選平臺(tái)、質(zhì)譜分析平臺(tái)、影像平臺(tái)的大力支持與幫助，并獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的大力支持。
論文鏈接：
http://doi.org/10.15252/embj.2022112058
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
