清華新聞網(wǎng)1月20日電 彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤伴H3K27改變（Diffuse midline glioma, H3 K27-altered）是一類(lèi)好發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中線(xiàn)結(jié)構(gòu)的兒童型高級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤，常累及橋腦（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）、丘腦、脊髓等神經(jīng)系統(tǒng)核心功能部位，手術(shù)切除難度極大，患者預(yù)后極差，2年生存率不足10%，伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移的晚期患者中位生存期更短，僅有約1.6-3.8個(gè)月。數(shù)十年來(lái)，基于手術(shù)和放化療的傳統(tǒng)治療未有突破，全球大量的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)尚未能給此類(lèi)患者帶來(lái)顯著的臨床增益。
非突變表觀(guān)遺傳重編程，近期被認(rèn)定為癌癥十四大特征中的一個(gè)全新特征維度。作為H3K27改變中最為常見(jiàn)的類(lèi)型，H3K27M，即組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸（簡(jiǎn)寫(xiě)為K）至甲硫氨酸（簡(jiǎn)寫(xiě)為M）突變，是經(jīng)典的“致癌組蛋白”（oncohistone）突變。H3K27M突變所致的表觀(guān)遺傳學(xué)改變（epigenetic alternation），以H3K27位點(diǎn)三甲基化全局下調(diào)和乙?；险{(diào)為其鮮明特征，是驅(qū)動(dòng)彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤發(fā)生與惡性進(jìn)展的核心要素。
已有研究表明，表觀(guān)遺傳學(xué)藥物在殺傷腫瘤的同時(shí)可增強(qiáng)或激活機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)。但表觀(guān)遺傳學(xué)藥物的單獨(dú)使用尚未在膠質(zhì)瘤患者中取得預(yù)期療效，既往研究中，接受帕比司他治療的脊髓原發(fā)伴有軟膜播散轉(zhuǎn)移的彌漫中線(xiàn)膠質(zhì)瘤患者，其總體生存期僅為6個(gè)月。而通過(guò)章薇團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)新療法，患者的總體生存期為20個(gè)月。目前研究認(rèn)為，免疫治療在膠質(zhì)瘤患者中的療效不如預(yù)期，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤內(nèi)高度抑制的免疫微環(huán)境、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞缺乏等因素密切相關(guān)。
1號(hào)患者的治療反應(yīng)。a. T1加權(quán)增強(qiáng)成像提示腫瘤體積隨治療顯著縮小；b. 蛋白組學(xué)分析腦脊液中的差異性表達(dá)蛋白
章薇團(tuán)隊(duì)的研究首次將他澤司他（Tazemetostat）作為表觀(guān)遺傳學(xué)藥物的一種，應(yīng)用于彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤患者的臨床治療。團(tuán)隊(duì)通過(guò)以彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤伴H3K27改變的表觀(guān)遺傳學(xué)特征為治療切入點(diǎn)，靶向H3K27位點(diǎn)的三甲基化全局下調(diào)和乙?；险{(diào)，通過(guò)“欲將取之，必先與之”的治療策略，運(yùn)用表觀(guān)遺傳學(xué)藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，聯(lián)合免疫檢測(cè)點(diǎn)PD-1和CTLA-4抑制劑，在治療伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤伴H3K27改變患者中，取得了顯著的臨床療效。
1月20日，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院助理教授章薇團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）雜志子刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）在線(xiàn)發(fā)表封面文章“基于表觀(guān)遺傳學(xué)藥物的免疫療法治療彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤”（Diffuse midline glioma treated with epigenetic agent-based immunotherapy）。研究首次運(yùn)用表觀(guān)遺傳學(xué)藥物組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅≒anobinostat）和組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑他澤司他（Tazemetostat），聯(lián)合免疫檢測(cè)點(diǎn)PD-1抑制劑帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab），治療伴有廣泛軟膜播散轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤患者，取得了顯著臨床療效。該治療策略不僅為此類(lèi)患者的臨床治療提供了新思路與新范式，更有望拓展應(yīng)用至更多以表觀(guān)遺傳學(xué)異常驅(qū)動(dòng)的惡性腫瘤之中。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人黃天蔭教授表示，章薇團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了新突破，這項(xiàng)成果具有鮮明的清華特色。團(tuán)隊(duì)成員不畏艱難，自強(qiáng)不息，勇于選擇并挑戰(zhàn)神經(jīng)系統(tǒng)彌漫中線(xiàn)膠質(zhì)瘤這一世界級(jí)頑疾，充分發(fā)揮清華綜合學(xué)科優(yōu)勢(shì)，并將科研所得進(jìn)一步迭代運(yùn)用至臨床診療工作之中，為患者帶來(lái)了確切的臨床獲益。
研究獲選為2023年2月期《自然》雜志子刊“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療”雜志（STTT）封面文章
本論文的通訊作者為清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院助理教授、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院神經(jīng)外科副主任醫(yī)師、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院研究員章薇。北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院神經(jīng)外科主治醫(yī)師荊林凱，清華大學(xué)2015級(jí)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)班本科生錢(qián)智泓、臨床醫(yī)學(xué)院2021級(jí)博士生高強(qiáng)為論文的共同第一作者。本研究得到清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤教授課題組和西湖大學(xué)郭天南教授課題組的大力支持，復(fù)旦大學(xué)吳勁松教授為本研究提供了重要幫助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01274-7
供稿：醫(yī)學(xué)院
編輯：陳曉艷
審核：周襄楠
