清華新聞網(wǎng)2月6日電 近日，生命學(xué)院鐘毅課題組揭示獎(jiǎng)賞記憶的消退之所以會(huì)隨著時(shí)間自發(fā)回復(fù)，是因?yàn)橄水a(chǎn)生了一種會(huì)發(fā)生主動(dòng)遺忘的反向記憶。這種主動(dòng)遺忘是由Rac1/Dia分子通路介導(dǎo)的，用遺傳學(xué)或者藥理學(xué)的方法阻斷此通路可以有效阻止自發(fā)回復(fù)現(xiàn)象的產(chǎn)生。
一百多年前，俄國(guó)心理學(xué)家巴甫洛夫（IvanPavlov）利用狗為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)普通的鈴聲如果伴隨食物獎(jiǎng)賞，就可以發(fā)生關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)，使得狗在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)一聽(tīng)到這種鈴聲，就產(chǎn)生將要獲得食物獎(jiǎng)賞的愉悅表現(xiàn)。然而，如果給狗反復(fù)多次聽(tīng)這種鈴聲而不給它所預(yù)期的食物獎(jiǎng)賞，在一段時(shí)間內(nèi)，狗就不會(huì)再對(duì)鈴聲有愉悅表現(xiàn)。這個(gè)現(xiàn)象稱(chēng)為獎(jiǎng)賞記憶的消退（extinction）。然而有趣的是，隨著時(shí)間的繼續(xù)流逝，狗又會(huì)再次表現(xiàn)出對(duì)鈴聲的喜好，表明“消失”的獎(jiǎng)賞記憶重新出現(xiàn)，稱(chēng)為獎(jiǎng)賞記憶的自發(fā)回復(fù)（spontaneousrecovery）。隨后的很多心理學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)研究都發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的現(xiàn)象：強(qiáng)烈的獎(jiǎng)賞記憶導(dǎo)致的行為表現(xiàn)可以被消退訓(xùn)練短暫的壓制，但是隨著時(shí)間流逝終將復(fù)現(xiàn)（relapse）。
獎(jiǎng)賞記憶這種難以磨滅的特性在生理情況下可以有效地幫助我們趨利，而在病理情況下卻成為令臨床醫(yī)生頭疼的難題：對(duì)獎(jiǎng)賞刺激的成癮行為（如毒癮、網(wǎng)癮等）雖然可以通過(guò)消退的方式在短期內(nèi)戒斷，然而過(guò)不了多久又會(huì)“故態(tài)復(fù)萌”。因此，研究者們希望理解這種“故態(tài)復(fù)萌”背后的生物機(jī)制，從而尋找到有效的干預(yù)和治療手段。
鐘毅課題組于2010年發(fā)表在《細(xì)胞》（cell）雜志的文章首次發(fā)現(xiàn)懲罰性記憶的遺忘是主動(dòng)發(fā)生的，并通過(guò)一種叫Rac1的分子來(lái)具體調(diào)控（Shuai, et al., Cell, 2010）。2019年課題組發(fā)現(xiàn)Rac1對(duì)主動(dòng)遺忘的調(diào)控是通過(guò)SCAR/Dia分子通路來(lái)具體執(zhí)行的（Gao, et al., PNAS, 2019）。近些年，英國(guó)牛津大學(xué)Waddell課題組發(fā)表在《自然》（Nature）雜志的文章表明果蠅獎(jiǎng)賞記憶的消退可能產(chǎn)生了一種懲罰性的反向記憶（Felsenberg, et al., 2017）?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究者猜測(cè)獎(jiǎng)賞記憶消退后的自發(fā)回復(fù)現(xiàn)象可能是由于消退記憶發(fā)生了主動(dòng)遺忘造成的。
由于鐘毅課題組已經(jīng)建立了獎(jiǎng)賞記憶自發(fā)回復(fù)的實(shí)驗(yàn)范式（Wang, et al., Journal of Genetic and Genomics，2019），因此研究者們通過(guò)遺傳學(xué)、行為學(xué)、藥理學(xué)和活體鈣成像等實(shí)驗(yàn)手段開(kāi)展了科學(xué)研究。結(jié)果表明，Rac1/Dia分子通路對(duì)獎(jiǎng)賞記憶的形成與維持沒(méi)有任何顯著影響，但是卻可以特異地調(diào)控消退記憶（懲罰性的反向記憶）的主動(dòng)遺忘，從而導(dǎo)致原有獎(jiǎng)賞記憶自發(fā)回復(fù)現(xiàn)象產(chǎn)生。給果蠅喂食一種小分子化合物SMIFH2來(lái)阻斷Dia的功能，就可以非常有效地阻止自發(fā)回復(fù)現(xiàn)象的產(chǎn)生。
獎(jiǎng)賞記憶消退后自發(fā)回復(fù)的生物機(jī)制示意圖
鐘毅課題組之前的工作表明，Rac1通路介導(dǎo)主動(dòng)遺忘的功能同樣存在于哺乳動(dòng)物中（Liu, et al., Current Biology, 2016; Liu, et al., Cell Reports, 2018;Lv, et al., Nature Communications, 2019; Lei, et al., PNAS, 2022），并與阿爾茨海默癥（AD）（Wu, et al., Protein Cell, 2019）和自閉癥（autism）（Dong, et al., PNAS, 2016）等疾病密切相關(guān)。因此，此項(xiàng)研究成果除了使我們對(duì)獎(jiǎng)賞記憶消退后自發(fā)回復(fù)現(xiàn)象的生物機(jī)制產(chǎn)生了新的理解，也可能為人類(lèi)成癮疾病的治療帶來(lái)新思路。
此部分研究工作于2月1日在線(xiàn)發(fā)表于《當(dāng)代生物學(xué)》（Current Biology）雜志，題為“獎(jiǎng)賞記憶的自發(fā)回復(fù)源于消退記憶的主動(dòng)遺忘”（Spontaneous recovery of reward memory through active forgetting of extinction memory）。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的鐘毅教授與李乾助理研究員是此工作的共同通訊作者。清華大學(xué)2015級(jí)已畢業(yè)博士生楊淇和2021級(jí)在讀博士生周駿是該文章的共同第一作者。實(shí)驗(yàn)室2013級(jí)已畢業(yè)博士生王玲玲和博士后胡皖桐為本文的共同作者。本研究得到了科技部2030-“腦科學(xué)與類(lèi)腦研究”重大項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及清華-北大聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)資助。
原文鏈接：
https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)00056-8
供稿：生命學(xué)院
編輯：邱收
審核：王曉霞
