清華新聞網(wǎng)3月24日電 層出不窮的新冠病毒突變株，嚴(yán)重沖擊著原始株病毒感染者和疫苗接種者體內(nèi)建立的免疫屏障。奧密克戎（Omicron）及其子代病毒是突變株的典型代表，其表面刺突蛋白（S）高度突變，使其具有逃逸抗體識(shí)別的超強(qiáng)能力，是當(dāng)前全球流行的主要突變株。但是，這些突變株對(duì)抗體中和能力的影響程度如何？人體內(nèi)是否存在對(duì)突變株保持廣譜高效中和能力的抗體？這些抗體識(shí)別病毒的靶點(diǎn)、抗病毒機(jī)制和保護(hù)能力如何？對(duì)于這些問(wèn)題的回答，是我們客觀(guān)認(rèn)識(shí)人體抗體反應(yīng)能力的關(guān)鍵，也是我們優(yōu)化疫苗和免疫策略的重要指導(dǎo)和參考。
近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授和生命科學(xué)學(xué)院王新泉教授研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）／深圳國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心張政教授／鞠斌特聘研究員團(tuán)隊(duì)和新加坡國(guó)立大學(xué)Justin Jang Hann Chu教授團(tuán)隊(duì)，在《自然免疫》（Nature Immunology）期刊在線(xiàn)發(fā)表題為“新冠病毒原始株感染能夠誘導(dǎo)針對(duì)奧密克戎突變株的廣譜中和抗體”（Infection with wild-type SARS-CoV-2 elicits broadly neutralizing and protective antibodies against omicron subvariants）的研究論文，這是該合作團(tuán)隊(duì)在抗新冠抗體研究一系列成果后又一重要工作，為抗體藥物和疫苗優(yōu)化提供了重要科學(xué)依據(jù)和指導(dǎo)。
該研究以這幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題為切入點(diǎn)，從9名新冠原始株病毒感染康復(fù)者中分離到476株S蛋白特異性單克隆抗體，其中45%是結(jié)合S2表位抗體，而結(jié)合RBD和其他表位抗體各占不足30%（圖1a）；然而，假病毒中和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)中和抗體主要來(lái)自于RBD抗體（30%, 40/132），NTD抗體次之（17/130），而S2抗體最少（1/214）（圖1b），說(shuō)明RBD是誘導(dǎo)中和抗體的關(guān)鍵抗原組分。研究人員重點(diǎn)評(píng)估了40株RBD抗體的廣譜中和能力，13株RBD抗體能夠保持對(duì)Beta和Delta等重要突變株的中和能力，但隨著Omicron突變株的出現(xiàn)，其中6株抗體失去了中和能力。但驚奇的是，仍然有7株抗體能夠中和所有的突變株，說(shuō)明新冠病毒原始株感染形成的免疫印跡確實(shí)具備對(duì)抗新冠病毒突變逃逸的潛力?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)高活性的廣譜中和抗體偏好使用IGHV3-53家系，再次突出了這類(lèi)“公共抗體”的重要性（圖1c）。動(dòng)物保護(hù)實(shí)驗(yàn)顯示4株代表性的廣譜中和抗體（P2-1B1, P5S-2B10, P5-1H1, P2S-2E9）能夠有效抑制Omicron BA.1和Beta突變株活毒的感染（圖1d-g）。結(jié)構(gòu)分析顯示廣譜中和抗體識(shí)別病毒的不同表位，能夠一定程度耐受其作用位點(diǎn)發(fā)生突變，P5S-2B10、P5-1H1、P2-1B1屬于經(jīng)典的Class 1抗體，模仿和直接競(jìng)爭(zhēng)ACE2受體識(shí)別病毒RBD蛋白，P2S-2E9屬于Class 3抗體，P5S-3B11屬于Class 4抗體（圖1h-j）。該研究明確回答了3個(gè)重要科學(xué)問(wèn)題：1）新冠原始株病毒感染能夠誘導(dǎo)超級(jí)廣譜的中和抗體；2）RBD蛋白依舊是誘導(dǎo)廣譜高效中和抗體的理想靶標(biāo)；3）模仿受體結(jié)合和IGHV3-53家系偏好的中和抗體發(fā)揮重要作用。
進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示（數(shù)據(jù)未發(fā)表），其中一些抗體對(duì)當(dāng)前我國(guó)流行的BF.7、BA.5.2和國(guó)際上流行的BQ.1、BQ.1.1、XBB、XBB.1和XBB.1.5等突變株均保持高效中和能力。該研究為研究界全面認(rèn)識(shí)人體抗體反應(yīng)的能力，為下一代新冠疫苗的設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了重要參考。分離獲得的廣譜高效中和抗體是新一代抗體藥物的最佳候選，也為如何從原始株形成的免疫印跡中特異性誘導(dǎo)這些高效廣譜中和抗體提出了新的研究目標(biāo)和方向。
圖1.新冠原始株病毒感染誘導(dǎo)廣譜中和抗體研究
清華大學(xué)張林琦教授、深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）／深圳國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心張政教授、清華大學(xué)王新泉教授、新加坡國(guó)立大學(xué)Justin Jang Hann Chu教授為本文共同通訊作者。深圳市第三人民醫(yī)院特聘研究員鞠斌，清華大學(xué)副研究員張綺、2019級(jí)博士生王子誼，新加坡國(guó)立大學(xué)助理研究員Zhen Qin Aw，清華大學(xué)2020級(jí)博士生陳鵬為本文共同第一作者。
該研究得到國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市科委、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)、清華萬(wàn)科科學(xué)研究項(xiàng)目、春風(fēng)基金、騰訊基金會(huì)、水滴籌基金、泰禾基金等的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-023-01449-6
供稿：醫(yī)學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：金婭辰
編輯：李華山
審核：郭玲
