清華新聞網(wǎng)3月29日電 T細(xì)胞受體和抗原表位的相互作用是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，這種相互作用可以激活T細(xì)胞，從而識(shí)別和攻擊感染機(jī)體的病原體。因此，研究T細(xì)胞受體和抗原表位的結(jié)合位點(diǎn)是理解機(jī)體免疫系統(tǒng)如何工作的關(guān)鍵。
T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中對(duì)表位的識(shí)別是至關(guān)重要的。這種識(shí)別是通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈遞的致病抗原（epitope）與T細(xì)胞受體（TCR）相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的，從而激活細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，消除感染細(xì)胞或活化相應(yīng)的免疫細(xì)胞。因此，深入了解TCR-epitope的結(jié)合機(jī)制對(duì)于癌癥免疫學(xué)、自身免疫抗原發(fā)現(xiàn)和疫苗設(shè)計(jì)具有重要意義。然而，由于這種識(shí)別機(jī)制的內(nèi)在復(fù)雜性，TCR-epitope相互作用的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)和確定通常既費(fèi)時(shí)又昂貴。為了解決這一問(wèn)題，清華大學(xué)交叉信息研究院曾堅(jiān)陽(yáng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了TEIM模型，通過(guò)小樣本學(xué)習(xí)（Few-shot learning）的思想來(lái)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)TCR-epitope在殘基水平的相互作用和結(jié)合信息。模型首先在粗粒度的TCR-epitope序列結(jié)合信息上進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，然后在細(xì)粒度的殘基相互作用信息上進(jìn)行進(jìn)一步微調(diào)。驗(yàn)證試驗(yàn)和分析表明，TEIM模型具有優(yōu)良的預(yù)測(cè)性能。進(jìn)一步，通過(guò)三個(gè)應(yīng)用場(chǎng)景：突變序列的結(jié)合構(gòu)象預(yù)測(cè)、TCR庫(kù)的結(jié)合模式分析和結(jié)合機(jī)制的挖掘，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步說(shuō)明TEIM模型可以幫助研究者更全面和深入地解析T細(xì)胞受體和抗原表位的相互作用。該研究有效使用深度學(xué)習(xí)框架建模多層級(jí)的T細(xì)胞受體和抗原表位的相互作用，并且融合了大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練思想和少樣本學(xué)習(xí)策略，為揭示T細(xì)胞識(shí)別表位這一生物問(wèn)題提供了有效工具。
圖1.TEIM模型結(jié)構(gòu)和評(píng)估效果(a) TEIM-Seq和TEIM-Res的模型結(jié)構(gòu)以及訓(xùn)練流程。除了最后一個(gè)模塊外，TEIM-Seq和TEIM-Res模型共享相似的架構(gòu)。它們都有特征提取器來(lái)分別學(xué)習(xí)CDR3和抗原表位的序列特征，然后將它們擴(kuò)展到不同的維度以形成交互特征圖。接下來(lái)，主要由二維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（2D CNN）組成的交互提取器用于提取成對(duì)殘基交互信息。此外，由自動(dòng)編碼器生成的表位特征向量被饋送到交互提取器中以獲取全局表位信息。最后，TEIM-Seq使用結(jié)合預(yù)測(cè)模塊聚合所有成對(duì)交互來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)合得分（即結(jié)合概率），而TEIM-Res使用由2D CNN層組成的殘基級(jí)預(yù)測(cè)模塊來(lái)預(yù)測(cè)距離矩陣和接觸矩陣。訓(xùn)練流程包括兩個(gè)階段：首先在序列級(jí)結(jié)合數(shù)據(jù)上預(yù)訓(xùn)練TEIM-Seq，然后在殘基粒度的結(jié)合數(shù)據(jù)上微調(diào)TEIM-Res。(b) TEIM-Res和其它基線(xiàn)方法相比，在三種不同數(shù)據(jù)劃分設(shè)置下的性能表現(xiàn)。(c) TEIM-Res和平均基線(xiàn)的不同距離閾值內(nèi)殘基對(duì)的均方/相對(duì)誤差。(d) GalaxyPepDock和TEIM-Res之間的性能比較。(e) TEIM-Res、平均基線(xiàn)和PepNN在預(yù)測(cè)結(jié)合矩陣任務(wù)上的性能比較
近日，清華大學(xué)交叉信息研究院曾堅(jiān)陽(yáng)團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)了能預(yù)測(cè)T細(xì)胞受體和抗原表位相互作用的深度學(xué)習(xí)模型，相關(guān)成果以“利用深度學(xué)習(xí)表征T細(xì)胞受體和表位之間的相互作用構(gòu)象”（Characterizing the interaction conformation between T cell receptors and epitopes with deep learning）為題，于3月27日發(fā)表在《自然》（Nature）子刊《自然·機(jī)器智能》（Nature Machine Intelligence）上。
該論文通訊作者為清華大學(xué)交叉信息研究院曾堅(jiān)陽(yáng)副教授和趙誕助理研究員，第一作者為清華大學(xué)交叉信息研究院碩士畢業(yè)生彭鑫港（現(xiàn)為北京大學(xué)智能學(xué)院和人工智能研究院博士生）和2021級(jí)博士研究生雷逸品。該研究得到青年基金項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目以及南京圖靈人工智能研究院等的支持。
供稿：交叉信息研究院
題圖設(shè)計(jì)：任帥
編輯：李華山
審核：郭玲
