清華新聞網(wǎng)5月17日電 腫瘤微環(huán)境中代謝重編程對(duì)抗腫瘤免疫有重要的調(diào)控作用。目前其潛在的機(jī)制還不清楚，也鮮有報(bào)道以腫瘤代謝為靶點(diǎn)的治療方法。
5月12日，清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬課題組與武漢科技大學(xué)祝海川課題組和北京大學(xué)張新祥課題組合作，在《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）期刊上以長(zhǎng)文的形式發(fā)表了題為“腫瘤細(xì)胞來(lái)源的延胡索酸抑制腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤功能”（Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+T cells in the tumor microenvironment）的研究論文，揭示了腫瘤細(xì)胞來(lái)源的延胡索酸通過(guò)調(diào)控腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞的活性和效應(yīng)能力抑制抗腫瘤免疫的機(jī)制，研究同時(shí)揭示，提高微環(huán)境中延胡索酸的水解能夠有效增強(qiáng)CART細(xì)胞的抗腫瘤治療效果。
腫瘤細(xì)胞通過(guò)積累延胡索酸，抑制ZAP70-TCR信號(hào)通路，阻斷CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤功能
研究人員揭示了腫瘤通過(guò)特異性缺失或降低表達(dá)延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）抑制腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的激活和功能，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究表明，腫瘤細(xì)胞中FH的缺失會(huì)使其代謝底物延胡索酸在微環(huán)境中積累，并琥珀酸化TCR信號(hào)通路中關(guān)鍵激酶ZAP70的C96和C102位點(diǎn)，抑制ZAP70和TCR信號(hào)通路的活性，阻斷CD8+T細(xì)胞的激活和抗腫瘤免疫功能。預(yù)臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，提高FH的表達(dá)可水解延胡索酸，增強(qiáng)抗CD19腫瘤的CART療效。
研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤通過(guò)調(diào)控微環(huán)境而幫助其逃逸免疫殺傷的新機(jī)制，證明了FH及其代謝底物延胡索酸在調(diào)控TCR信號(hào)激活中的關(guān)鍵作用，揭示了腫瘤微環(huán)境中延胡索酸的積累可能是CD8+T細(xì)胞抗腫瘤功能的代謝障礙，為腫瘤免疫治療提供了新的分子機(jī)制和藥物篩選靶標(biāo)。
清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬副教授、武漢科技大學(xué)祝海川副教授以及北京大學(xué)張新祥教授為本文的共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院博士后程潔、清華大學(xué)生命學(xué)院2019級(jí)博士生嚴(yán)金鑫、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院博士后劉瑩和武漢科技大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院2021級(jí)博士研究生史江舟為本文的共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院龔海鵬教授及王浩宇同學(xué)為該研究提供了結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)分析幫助。武漢科技大學(xué)張同存教授、北京大學(xué)周穎琳副教授和清華大學(xué)孟憲斌博士對(duì)該工作給予了幫助。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和博士后科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)支持，以及清華大學(xué)動(dòng)物中心、代謝質(zhì)譜分析平臺(tái)和流式分選平臺(tái)的大力支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00171-7
供稿：生命學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：任帥
編輯：李華山
審核：郭玲
