清華新聞網(wǎng)7月20日電 由于“腫瘤-免疫循環(huán)”（Cancer-Immunity Cycle；CIC）的高度復(fù)雜性和異質(zhì)性，其對(duì)免疫療法的總體反應(yīng)率總是有限。免疫治療抵抗或無(wú)效的機(jī)制分為以下幾類(lèi)。第一，局部“腫瘤微環(huán)境”（Tumor Microenvironment；TME）和全身免疫反應(yīng)的免疫抑制環(huán)境可能導(dǎo)致駐留或浸潤(rùn)的細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞失活或衰竭，如“細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞”（Cytotoxic TLymphocyte；CTL）。第二，局部TME的變形結(jié)構(gòu)和血管高滲滲漏對(duì)治療性細(xì)胞浸潤(rùn)或藥劑輸送構(gòu)成了物理屏障。第三，由于TME和系統(tǒng)免疫反應(yīng)的異質(zhì)性，治療性基因改造細(xì)胞上的特定分子結(jié)構(gòu)總是導(dǎo)致反應(yīng)的可變性和免疫抵抗。例如，實(shí)體瘤含有攜帶逃逸變體的細(xì)胞，可以逃避“嵌合抗原受體T細(xì)胞”（Chimeric Antigen Receptor T cell；CAR Tcell）的定位。第四，有限的或不適當(dāng)?shù)慕o藥方案導(dǎo)致療效下降和過(guò)量的副作用增加。然而，解決所有這些挑戰(zhàn)是傳統(tǒng)的腫瘤模型系統(tǒng)，即二維共培養(yǎng)和動(dòng)物模型所不能及的。
圖1 用于腫瘤免疫學(xué)研究的基于支架的三維模型示意圖
機(jī)械工程系生物制造團(tuán)隊(duì)全面回顧了各種體外三維建模技術(shù)，包括支架（圖1）、類(lèi)器官（圖2）、微流控（圖3）和三維生物打?。▓D4），并強(qiáng)調(diào)這些技術(shù)如何應(yīng)用于模擬和再現(xiàn)CIC，評(píng)估免疫治療策略，探索優(yōu)化免疫治療的方案及個(gè)性化的腫瘤免疫治療。此外，團(tuán)隊(duì)還評(píng)述和展望了該研究領(lǐng)域的挑戰(zhàn)和重要發(fā)展機(jī)遇。
圖2 用于腫瘤免疫學(xué)研究的腫瘤類(lèi)器官模型示意圖
圖3 用于腫瘤免疫學(xué)研究的微流控三維模型示意圖
在過(guò)去的十年中，體外三維模型作為先進(jìn)的生物模型被開(kāi)發(fā)出來(lái)，以克服過(guò)度簡(jiǎn)化的二維細(xì)胞共培養(yǎng)和代表性差的人源化小鼠模型的缺點(diǎn)。由于這些體外三維模型可以納入各種患者來(lái)源的細(xì)胞和基質(zhì)，并允許時(shí)空安排，它們經(jīng)常被用來(lái)模擬CIC中的各種免疫龕，特別是側(cè)重于局部TME。這使得人們可以深入了解細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-環(huán)境的相互作用。此外，三維模型生成的均勻性控制和高通量格式對(duì)于在臨床前或臨床藥物評(píng)估中獲得可靠的結(jié)果是有利的。特別是，隨著對(duì)癌癥免疫治療的空前關(guān)注，越來(lái)越多的工作已經(jīng)開(kāi)始使用三維模型來(lái)重建癌癥中的局部或全身免疫環(huán)境。最近的進(jìn)展表明了體外三維腫瘤免疫學(xué)模型的潛在作用，包括在基礎(chǔ)研究中更好地定義CIC，評(píng)估和探索免疫療法，以及開(kāi)發(fā)人工龕位輔助的“藥物遞送系統(tǒng)”（Drug Delivery System；DDS）。從而為在三維體外系統(tǒng)中解決實(shí)體瘤免疫治療耐藥或無(wú)效的問(wèn)題（包括免疫抑制微環(huán)境、瘤體物理屏障、治療性基因改造免疫細(xì)胞特異性過(guò)強(qiáng)、藥物遞送方案有限或不當(dāng)）提供了前所未有的機(jī)會(huì)，為理解細(xì)胞和分子機(jī)制、提高免疫治療效果提供了多維的資源。
圖4 用于腫瘤免疫學(xué)研究的基于生物打印的三維模型示意圖
近日，該工作以“利用三維體外系統(tǒng)建立實(shí)體瘤免疫反應(yīng)模型：邁向改善和創(chuàng)造個(gè)性化免疫療法的一步”（Harnessing 3D in vitro systems to model immune responses to solidtumours: a step towards improving and creating personalized immunotherapies）為題在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際雜志《自然?免疫學(xué)綜述》（Nature Reviews Immunology）上。
清華大學(xué)機(jī)械工程系2019級(jí)博士生周珍珍為文章第一作者，清華大學(xué)機(jī)械工程系生物制造團(tuán)隊(duì)龐媛副研究員和孫偉教授為文章的共同通訊作者。論文的重要合作者還包括2018級(jí)博士生季靜遠(yuǎn)、2020級(jí)博士生何劍宇、博士后劉天坤、清華大學(xué)機(jī)械工程系副教授歐陽(yáng)禮亮、國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院教授張開(kāi)泰和副研究員張文、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所教授張志剛和副研究員張雪莉。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京自然科學(xué)基金、北京科技新星計(jì)劃、清華大學(xué)自主科研計(jì)劃和高等學(xué)校學(xué)科創(chuàng)新引智計(jì)劃的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41577-023-00896-4
供稿：機(jī)械系
編輯：陳曉艷
審核：周襄楠
