清華新聞網(wǎng)8月30日電 癌細(xì)胞在侵襲過(guò)程中通過(guò)其前緣偽足骨架與細(xì)胞外微環(huán)境相互作用、感知力學(xué)限制并做出自適應(yīng)性遷移反饋（圖1）。因此，揭示癌細(xì)胞在復(fù)雜環(huán)境中自適應(yīng)轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)調(diào)控力學(xué)機(jī)制具有重要意義。然而，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜的、跨越多個(gè)時(shí)空尺度的動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，涉及由分子尺度上多種蛋白基于力–化–生耦合互作行為，包括細(xì)胞骨架的聚合、組裝、解聚、重塑等機(jī)制（圖1）。因此，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移微觀(guān)機(jī)制的研究極具挑戰(zhàn)。
圖1.癌細(xì)胞在侵襲過(guò)程中通過(guò)前緣偽足骨架與細(xì)胞外微環(huán)境互作，并做出自適應(yīng)性遷移反饋
為回答上述問(wèn)題，清華大學(xué)航院生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所馮西橋教授團(tuán)隊(duì)基于聚合生長(zhǎng)的肌動(dòng)蛋白微絲變形和蛋白–蛋白互作分析，提出了基于力–化–生耦合機(jī)制的阻力自適應(yīng)推進(jìn)模型，構(gòu)建了從蛋白到細(xì)胞的多尺度動(dòng)態(tài)模擬系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞在復(fù)雜環(huán)境中遷移的正反饋機(jī)制（圖2），即在細(xì)胞外微環(huán)境的限制下，偽足中聚合生長(zhǎng)的肌動(dòng)蛋白微絲將產(chǎn)生彎曲變形，這種構(gòu)相變化會(huì)提高Arp2/3復(fù)合體在其外凸側(cè)的親和力，從而產(chǎn)生更多新的肌動(dòng)蛋白微絲。通過(guò)這種反饋機(jī)制，細(xì)胞可以根據(jù)細(xì)胞外阻力大小自適應(yīng)地調(diào)控偽足中分枝肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)的密度，從而調(diào)節(jié)其遷移的推動(dòng)力。更有趣的是，肌動(dòng)蛋白微絲彎曲變形的程度取決于細(xì)胞外基質(zhì)阻力的大小，即阻力越大，彎曲變形越大，這是細(xì)胞感知環(huán)境阻力的反饋機(jī)制。
圖2.細(xì)胞遷移的正反饋調(diào)節(jié)。（a）偽足骨架根據(jù)細(xì)胞外阻力環(huán)境的變化調(diào)控肌動(dòng)蛋白微絲密度，（b）偽足骨架根據(jù)細(xì)胞外阻力環(huán)境的變化調(diào)控細(xì)胞遷移推進(jìn)力，（c）細(xì)胞遷移的正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制
本研究結(jié)合模擬與實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了高阻力激發(fā)的細(xì)胞遷移負(fù)反饋現(xiàn)象和調(diào)控機(jī)制，即當(dāng)細(xì)胞外阻力過(guò)大時(shí)，偽足骨架中肌動(dòng)蛋白微絲最終會(huì)停止聚合、Arp2/3復(fù)合體也將停止組裝（圖3）。這種負(fù)反饋使得細(xì)胞能夠以最大效率利用其蛋白質(zhì)和ATP資源。更重要的是，負(fù)反饋與正反饋的協(xié)同作用可以調(diào)控細(xì)胞的形貌、賦予細(xì)胞強(qiáng)大且靈活的遷移能力，以應(yīng)對(duì)復(fù)雜的細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境（圖3）。此外，該研究還進(jìn)一步揭示了細(xì)胞方向性遷移的決策機(jī)制。
圖3.細(xì)胞遷移的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。（a）細(xì)胞外微環(huán)境的阻力分布；（b）在異質(zhì)的細(xì)胞外微環(huán)境中，細(xì)胞遷移的肌動(dòng)蛋白單體聚合速率；（c）在異質(zhì)的細(xì)胞外微環(huán)境中，細(xì)胞遷移的Arp2/3復(fù)合體組裝速率；（d）細(xì)胞遷移的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制；（e）正負(fù)反饋的協(xié)同調(diào)控細(xì)胞形貌的演化
癌細(xì)胞如何感知復(fù)雜的細(xì)胞外微環(huán)境，并尋找侵襲路徑，一直以來(lái)是一個(gè)未解之謎，馮西橋教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)是聚合力調(diào)控的肌動(dòng)蛋白微絲與Arp2/3復(fù)合體互作主導(dǎo)了自適應(yīng)細(xì)胞遷移，揭示了癌細(xì)胞突破復(fù)雜環(huán)境限制、完成轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)調(diào)控力學(xué)機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)癌細(xì)胞侵襲機(jī)制的認(rèn)識(shí)，而且為抗癌藥物開(kāi)發(fā)提供了新的啟示。
8月29日，上述成果在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（Proceedings of the National Academy of Sciences）在線(xiàn)發(fā)表了題為“聚合力調(diào)控的肌動(dòng)蛋白微絲與Arp2/3復(fù)合體互作主導(dǎo)自適應(yīng)細(xì)胞遷移”（Polymerization force-regulated actin filament-Arp2/3 complex interaction dominates self-adaptive cell migrations）的論文。
清華大學(xué)馮西橋教授、英國(guó)卡迪夫大學(xué)朱漢興教授、清華大學(xué)陳新棟博士后為該論文的共同通訊作者，陳新棟博士后為第一作者。參與該研究的還有法國(guó)原子能和替代能源委員會(huì)細(xì)胞骨架形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)室李昱輝博士后、美國(guó)麻省理工學(xué)院細(xì)胞力學(xué)實(shí)驗(yàn)室郭明副教授等。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2306512120
供稿：航天航空學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：劉雨田
編輯：李華山
審核：郭玲
