清華新聞網(wǎng)9月8日電 γδ T細(xì)胞自上世紀(jì)80年代初被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在腫瘤、感染以及自身免疫疾病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。早期研究中，人們發(fā)現(xiàn)旺盛生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞由于脂代謝的異?；钴S，會(huì)累積能夠激活γδ T細(xì)胞的“磷抗原”，并證明過(guò)繼回輸異體γδ T細(xì)胞或激活自體γδ T細(xì)胞可以有效抵抗腫瘤。盡管如此，γδ T細(xì)胞免疫識(shí)別的核心生物學(xué)機(jī)制長(zhǎng)久以來(lái)未被科學(xué)家充分認(rèn)知，基于γδ T細(xì)胞的治療技術(shù)開(kāi)發(fā)也缺乏重大突破。
2013年，有研究報(bào)道磷抗原通過(guò)與靶細(xì)胞跨膜蛋白BTN3A1胞外段的結(jié)合來(lái)啟動(dòng)γδ T細(xì)胞激活，但這與磷抗原在靶細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生的情況不相符，引發(fā)了學(xué)界質(zhì)疑。2019年，清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《免疫》（Immunity）雜志上的文章通過(guò)深入的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究明確指出，BTN3A1的胞內(nèi)段才是磷抗原結(jié)合的位點(diǎn)，解決了這一領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議。鑒于磷抗原與BTN3A1的結(jié)合強(qiáng)度遠(yuǎn)弱于其激活γδ T細(xì)胞的能力，張永輝團(tuán)隊(duì)同時(shí)推測(cè)在這個(gè)過(guò)程中存在著B(niǎo)TN3A1的“免疫伙伴”，并在后續(xù)研究中最終鑒定出了這位“伙伴”——BTN2A1。然而，在深入研究進(jìn)行之際，澳大利亞的科學(xué)家們率先在《科學(xué)》（Science）期刊上報(bào)道了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，并且明確了BTN2A1的胞外段直接與γδ TCR結(jié)合。但其仍未能解釋?duì)忙?T細(xì)胞對(duì)腫瘤及病原體的免疫監(jiān)視為何異常高效。
9月6日，張永輝在《自然》（Nature）期刊發(fā)表題目為“磷抗原作為分子膠促進(jìn)嗜乳脂蛋白3A1和2A1結(jié)合激活Vγ9Vδ2 T細(xì)胞”（Phosphoantigensgluebutyrophilin3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells）的論文。
在本次發(fā)表的研究工作中，張永輝團(tuán)隊(duì)通過(guò)多種技術(shù)詳細(xì)地展示了磷抗原如何像“分子膠水”一樣，促進(jìn)BTN3A1與BTN2A1在靶細(xì)胞內(nèi)部緊密結(jié)合。從另一角度，BTN3A1與BTN2A1共同參與了對(duì)磷抗原的捕獲。這一發(fā)現(xiàn)完美地解釋了γδ T細(xì)胞的“超強(qiáng)”免疫監(jiān)視能力，即在兩個(gè)蛋白的協(xié)同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能夠被高效地“鎖定”。值得關(guān)注的是，“分子膠水”這一自然現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有30余年歷史，張永輝團(tuán)隊(duì)的研究顯示了在免疫進(jìn)化過(guò)程中，這種機(jī)制成為一種實(shí)現(xiàn)高效免疫監(jiān)視的策略。
磷抗原執(zhí)行“分子膠水”功能，促進(jìn)BTN3A1和BTN2A1在靶細(xì)胞的胞內(nèi)結(jié)合，胞外分離并與γδ TCR結(jié)合
傳統(tǒng)的免疫治療及疫苗接種策略主要圍繞αβT細(xì)胞進(jìn)行，這得益于人們對(duì)αβT細(xì)胞免疫識(shí)別機(jī)制深入的認(rèn)知——αβT細(xì)胞受體（αβTCR）通過(guò)靶細(xì)胞表面的MHC分子識(shí)別腫瘤及病原體。γδ T細(xì)胞免疫識(shí)別機(jī)制的闡明無(wú)疑將推動(dòng)γδ T細(xì)胞框架內(nèi)的醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展。在本研究中，張永輝團(tuán)隊(duì)展示了這一研究成果對(duì)于推動(dòng)TCR-γδ T細(xì)胞療法的指導(dǎo)作用，即通過(guò)一種藥物分子替代磷抗原，實(shí)現(xiàn)分子膠水的功能，使得γδ TCR能夠高效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞。
清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝教授為論文通訊作者，湖北大學(xué)郭瑞庭教授為共同通訊作者。清華大學(xué)藥學(xué)院袁琳潔博士為論文第一作者，馬先強(qiáng)博士及楊云云博士（現(xiàn)湖北大學(xué)副教授）為共同第一作者。本研究得到了北京自然科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部、清華大學(xué)春風(fēng)基金及佛山專(zhuān)項(xiàng)等的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06525-3
供稿：藥學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：李柳依
編輯：李華山
審核：郭玲
