清華新聞網(wǎng)9月12日電 8月29日，清華大學(xué)藥學(xué)院何偉等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陸路團(tuán)隊(duì)研發(fā)的木瓜蛋白酶樣蛋白酶（Papain-Like Protease，簡(jiǎn)稱(chēng)PLpro）小分子抑制劑HL-21獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。
PLpro抑制劑藥物作用機(jī)制
冠狀病毒作為威脅人類(lèi)健康的一類(lèi)病原體，通過(guò)其主水解酶（Main Protease，簡(jiǎn)稱(chēng)Mpro或者3CLpro）、RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，簡(jiǎn)稱(chēng)RdRp）和PLpro等關(guān)鍵蛋白協(xié)同工作實(shí)現(xiàn)病毒復(fù)制，針對(duì)這些關(guān)鍵蛋白開(kāi)展的藥物研究有助于更好應(yīng)對(duì)冠狀病毒反復(fù)侵?jǐn)_人類(lèi)社會(huì)的挑戰(zhàn)。美國(guó)吉利德公司研發(fā)的瑞德西韋（Remdesivir）及美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的帕西洛韋（Paxlovid）分別是RdRp及Mpro的抑制劑世界首個(gè)藥物，在抵御冠狀病毒的實(shí)踐中發(fā)揮了積極作用。然而PLpro由于其結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性，在國(guó)際上一直沒(méi)有候選藥物完成臨床前研究。作為不同于Mpro和RdRp的抗冠狀病毒藥物靶點(diǎn)，PLpro不僅在冠狀病毒復(fù)制中發(fā)揮重要功能，也在其逃避宿主免疫、引發(fā)宿主額外炎癥等方面扮演重要角色。靶向PLpro的藥物可能兼具抗病毒和抗炎的雙重效應(yīng)，有望克服Mpro或RdRP抑制劑藥物的一些療效局限，為人類(lèi)更好抵御冠狀病毒的威脅提供科學(xué)方法。
在清華大學(xué)春風(fēng)基金、佛山專(zhuān)項(xiàng)和萬(wàn)科基金的支持下，團(tuán)隊(duì)采用基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略，運(yùn)用新型PLpro活性探針技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎、高活性、高選擇性的PLpro小分子抑制劑，最終經(jīng)過(guò)近三年的攻關(guān)獲得了HL-21分子。分子藥理學(xué)研究表明HL-21結(jié)合在PLpro的BL2結(jié)構(gòu)域，從而阻斷PLpro的功能。HL-21展現(xiàn)了高親和力、高酶活抑制活性和對(duì)多種冠狀病毒株（如SARS-COV-2、HCoV-OC43、HCOV-229E、HCOV-NL63等）細(xì)胞感染的高抑制活性以及動(dòng)物感染模型上的藥效，并在劑量、安全性、成本和潛在應(yīng)用場(chǎng)景等方面展示了諸多優(yōu)勢(shì)。
供稿：藥學(xué)院 技術(shù)轉(zhuǎn)移研究院
題圖設(shè)計(jì)：任帥
編輯：徐子越
審核：郭玲
