清華新聞網(wǎng)1月9日電 近年來(lái)的研究揭示，衰老是重大慢性疾病包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、腫瘤、代謝性疾病和肌肉骨骼疾病最重要的致病因素，而衰老細(xì)胞（senescent cells）隨年齡在組織器官中的積累是衰老的重要驅(qū)動(dòng)因素之一，也是潛在的抗衰老靶標(biāo)。處于細(xì)胞周期停滯狀態(tài)的衰老細(xì)胞具有旺盛的代謝能力，大量分泌促炎細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)降解蛋白。這一特征又被稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），直接導(dǎo)致組織和細(xì)胞生理功能的衰退。清除衰老細(xì)胞或降低SASP是抗衰老研究的前沿領(lǐng)域之一。
2023年12月30日，清華大學(xué)生命學(xué)院鄧海騰教授實(shí)驗(yàn)室在《氧化還原生物學(xué)》（Redox Biology）期刊上發(fā)表了題為“黃酮4,4′-二甲氧基查耳酮通過(guò)激活鐵自噬選擇性地清除衰老細(xì)胞”（Flavonoid 4,4′-dimethoxychalcone selectively eliminates senescent cells via activatingferritinophagy）的研究論文，發(fā)現(xiàn)了4,4'-二甲氧基查耳酮通過(guò)激活鐵自噬，導(dǎo)致細(xì)胞不穩(wěn)定鐵池的增加，引發(fā)衰老細(xì)胞的鐵死亡。
黃酮4,4′-二甲氧基查耳酮通過(guò)激活鐵自噬選擇性地清除衰老細(xì)胞
4,4'-二甲氧基查耳酮（DMC）是明日葉的活性成分。通過(guò)分子熱蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)DMC在細(xì)胞中有包括亞鐵原卟啉合成酶（Ferrochelatase，F(xiàn)ECH）在內(nèi)的多個(gè)作用靶標(biāo)，而FECH在多個(gè)衰老細(xì)胞模型中高表達(dá)，提示DMC可以通過(guò)結(jié)合FECH影響細(xì)胞內(nèi)二價(jià)鐵離子的水平。另一方面，細(xì)胞中的儲(chǔ)鐵蛋白（Ferritin）在衰老細(xì)胞中高表達(dá)，而DMC處理引起細(xì)胞的鐵自噬降解儲(chǔ)鐵蛋白，從而增加細(xì)胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)DMC處理引起衰老細(xì)胞中鐵離子水平增加了三倍以上，從而選擇性地引起衰老細(xì)胞的鐵死亡，達(dá)到清除衰老細(xì)胞的目的。DMC同時(shí)也降低衰老細(xì)胞的SASP表型。研究人員還發(fā)現(xiàn)DMC或DMC/槲皮素組合在清除衰老細(xì)胞的效果上優(yōu)于目前衰老細(xì)胞清除劑的黃金組合達(dá)沙替尼/槲皮素。
隨后開(kāi)展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示，單獨(dú)使用DMC或使用DMC/槲皮素組合可顯著緩解20月齡小鼠的衰老相關(guān)表型，如降低衰老小鼠肝臟組織的衰老細(xì)胞數(shù)目和SASP，抑制毛發(fā)脫落并提高小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。該研究首次發(fā)現(xiàn)鐵死亡是衰老細(xì)胞的死亡方式之一，而黃酮類(lèi)化合物DMC可以通過(guò)鐵自噬清除衰老細(xì)胞，為發(fā)展新型衰老細(xì)胞清除劑奠定了基礎(chǔ)。
清華大學(xué)生命學(xué)院2020級(jí)博士生王天祥和已畢業(yè)博士生楊常美為該論文的共同第一作者，鄧海騰為該論文的通訊作者。研究得到實(shí)驗(yàn)室其他成員和蛋白質(zhì)化學(xué)和組學(xué)平臺(tái)的大力支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.103017
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
