清華新聞網(wǎng)3月1日電 肝臟作為重要的代謝器官，具有諸多明顯的空間功能異質(zhì)特征，其中一個(gè)顯著的特性就是沿其功能單元——肝小葉血液流向（從匯管區(qū)流向中央靜脈區(qū)）形成的代謝分區(qū)。肝臟代謝異源性物質(zhì)的酶主要分布于中央靜脈區(qū)（pericentral，PC），對(duì)乙酰氨基酚、酒精、抗結(jié)核藥物、部分中藥以及四氯化碳等藥物/毒物通常導(dǎo)致PC區(qū)肝細(xì)胞損傷，該損傷和臨床包括急性爆發(fā)性肝衰竭等多種肝臟疾病高度相關(guān)，使得揭示PC區(qū)損傷后肝臟再生或再生障礙的機(jī)制受到廣泛關(guān)注，成為領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)科學(xué)問(wèn)題。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，損傷區(qū)域周?chē)渭?xì)胞參與了PC區(qū)的再生修復(fù)，然而，其究竟對(duì)肝臟再生貢獻(xiàn)有哪些作用，潛在的時(shí)空動(dòng)態(tài)性分子和細(xì)胞機(jī)制是什么，依然缺乏清晰闡釋。
近日，北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院肝膽胰中心王韞芳教授/董家鴻院士團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)自動(dòng)化系古槿副教授團(tuán)隊(duì)基于四氯化碳誘導(dǎo)急性PC區(qū)肝損傷模型，繪制了不同區(qū)域肝細(xì)胞和損傷區(qū)域非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的時(shí)空動(dòng)態(tài)性細(xì)胞圖譜，揭示了損傷周?chē)鷼堄嗟腜C區(qū)肝細(xì)胞對(duì)再生的貢獻(xiàn)及可能的分子機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)利用譜系示蹤、單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、免疫染色鑒定及體內(nèi)功能評(píng)估等多模態(tài)技術(shù)，解析了四氯化碳誘導(dǎo)的急性PC區(qū)肝損傷后再生規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，84%的新生PC區(qū)肝細(xì)胞由損傷區(qū)域周?chē)鷼堄嗟腃YP2E1+肝細(xì)胞增殖而來(lái)，只有16%的肝細(xì)胞由先前未受損傷的匯管區(qū)（periportal，PP）肝細(xì)胞貢獻(xiàn)。mTOR/4EBP-1信號(hào)通路以及乳酸脫氫酶A（LDHA）表達(dá)上調(diào)顯著參與了調(diào)控PC區(qū)肝細(xì)胞的再生。此外，研究人員還描繪了損傷修復(fù)過(guò)程中不同類(lèi)型細(xì)胞的空間分布和時(shí)空命運(yùn)，展示了肝小葉PP-PC軸基因表達(dá)動(dòng)態(tài)變化的三維視圖，系統(tǒng)刻畫(huà)了肝再生修復(fù)過(guò)程中不同細(xì)胞類(lèi)型多個(gè)信號(hào)通路活性的時(shí)空變化模式。
研究發(fā)現(xiàn)，在再生過(guò)程中，整體肝細(xì)胞的代謝與增殖呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，損傷周?chē)渭?xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力得到增強(qiáng)，髓系來(lái)源的多種天然免疫細(xì)胞動(dòng)態(tài)性被招募到損傷區(qū)域，且損傷區(qū)域存在肝星狀細(xì)胞的活化以及TGF-β1信號(hào)通路的激活等系列損傷-再生反應(yīng)。最后，該研究還建立了一種基于小分子肽的減輕PC區(qū)肝損傷/促進(jìn)肝再生的有效策略。
該研究采用典型的“生物模型-組學(xué)分析-定量建模-生物機(jī)制”這一多學(xué)科交叉研究模式，發(fā)揮了時(shí)空組學(xué)在探索生物機(jī)制時(shí)提出新假說(shuō)的作用，不僅為肝損傷后再生的精準(zhǔn)醫(yī)治提供了新思路，其計(jì)算分析方法更為利用動(dòng)態(tài)組學(xué)數(shù)據(jù)繪制生物過(guò)程時(shí)空分子畫(huà)像提供了范例，闡明了急性中央靜脈區(qū)肝損傷后殘余肝細(xì)胞對(duì)于再生的作用貢獻(xiàn)及其參與再生的可能分子機(jī)制，系統(tǒng)揭示了不同區(qū)域肝細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞協(xié)同再生的時(shí)空動(dòng)態(tài)性分子和細(xì)胞行為，為深入理解區(qū)域性肝損傷及其修復(fù)提供了全新的視野。該研究建立的基于RGD肽治療損傷模型的方法，為臨床急性藥物性肝損傷提供了新的策略。
多模態(tài)技術(shù)解碼肝臟急性中央靜脈區(qū)損傷后再生規(guī)律
相關(guān)研究成果以“肝臟急性中央靜脈區(qū)損傷后區(qū)域性肝再生的分子和細(xì)胞機(jī)制”（Region-specific cellular and molecular basis of liver regeneration after acute pericentral injury）為題，于2月22日發(fā)表于國(guó)際干細(xì)胞頂級(jí)期刊《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上。
王韞芳、董家鴻、古槿為論文通訊作者。解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心副研究員王術(shù)勇、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院肝膽胰實(shí)驗(yàn)室科研助理王璇、清華大學(xué)自動(dòng)化系2022級(jí)博士生單怡然為論文共同第一作者。北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院肝膽胰實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員宿鈺鑫、2021級(jí)博士生曹彥楠和王爽亦為該研究作出貢獻(xiàn)。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委“組織器官再生修復(fù)的信息解碼及有序調(diào)控”重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目等的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.01.013
供稿：清華長(zhǎng)庚醫(yī)院
題圖設(shè)計(jì)：劉雨田
編輯：李華山
審核：郭玲
