清華新聞網(wǎng)3月4日電 彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas，DIPG）是一種兒童腦腫瘤，具有高度侵襲性、難以手術(shù)治療、死亡率高的特點(diǎn)，目前尚無(wú)有效的治療方法。研究表明，約80%的DIPG患者存在組蛋白H3K27M突變，導(dǎo)致全基因組H3K27me3的降低和轉(zhuǎn)錄異常，該突變被認(rèn)為是DIPG發(fā)病的主要推動(dòng)因素。盡管目前新型治療藥物主要集中在調(diào)節(jié)組蛋白甲基化和乙?；胶鉅顟B(tài)，以修復(fù)由H3K27M突變引起的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，但由于臨床轉(zhuǎn)化效果不佳，DIPG仍然需要新的治療方案。除了H3K27M突變外，90%的H3.3K27M突變型DIPG存在p53信號(hào)通路異常，包括TP53自身突變（占比65%~69%）和PPM1D突變（占比20%~28%）。PPM1D突變可降低p53的穩(wěn)定性，使其失活，從而促進(jìn)DIPG的腫瘤進(jìn)展。這表明重新激活p53的抑癌功能可能是DIPG的潛在治療靶點(diǎn)。
2月15日，清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然副教授課題組與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉教授課題組合作，在《癌癥研究》（Cancer Research）雜志上發(fā)表題為“Fimepinostat通過(guò)抑制NF-κB和PI3K/AKT信號(hào)增強(qiáng)吉西他濱對(duì)H3K27M突變型彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤的治療效果”（FimepinostatimpairsNF-κBand PI3K/AKT signaling and enhances gemcitabine efficacy in H3.3K27M-diffuse intrinsicpontine glioma）的研究論文，系統(tǒng)性地闡述了吉西他濱在H3.3K27M突變型DIPG中的作用機(jī)制，并提出了吉西他濱與Fimepinostat聯(lián)合用藥的治療策略。
該研究通過(guò)對(duì)多株DIPG原代細(xì)胞系，利用藥物篩選確認(rèn)吉西他濱作為潛在治療藥物。研究驗(yàn)證了吉西他濱能有效抑制DIPG在體外和小鼠體內(nèi)的腫瘤形成，并揭示了吉西他濱引起DNA損傷、激活p53以及增加p53對(duì)凋亡相關(guān)基因的調(diào)控可及性，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，研究還發(fā)現(xiàn)吉西他濱在H3K27M存在的條件下誘導(dǎo)DIPG的細(xì)胞凋亡。然而，吉西他濱在引起DNA損傷的同時(shí)，也激活內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件（Endogenous retrovirus，ERV），并激活cGAS-STING信號(hào)及下游RELB介導(dǎo)的非經(jīng)典N(xiāo)FκB信號(hào)通路，從而促使腫瘤存活。再次進(jìn)行藥物篩選后，研究發(fā)現(xiàn)Fimepinostat與吉西他濱表現(xiàn)出卓越的藥物協(xié)同性，且Fimepinostat能夠抑制吉西他濱激活的非經(jīng)典N(xiāo)F-κB信號(hào)通路，同時(shí)阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路，產(chǎn)生持續(xù)的DNA損傷效應(yīng)，表現(xiàn)出在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中的卓越協(xié)同抗腫瘤作用。
使用吉西他濱重新激活p53的腫瘤抑制功能聯(lián)合Fimepinostat抑制非經(jīng)典N(xiāo)FκB信號(hào)和PI3K/AKT信號(hào)，可能是針對(duì)H3.3K27M突變型DIPG患者的潛在治療方案
郗喬然、張力偉為論文共同通訊作者。清華大學(xué)2018級(jí)已畢業(yè)博士生王丹為論文第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然課題組2016級(jí)已畢業(yè)博士生閆坤、2020級(jí)博士生余紅杏、2019級(jí)本科生李浩成、2019級(jí)博士生周威及2019級(jí)碩士生郭書(shū)凝參與了本文部分實(shí)驗(yàn)工作。上海交通大學(xué)教授唐玉杰為研究提供了部分DIPG細(xì)胞系。清華大學(xué)生命學(xué)院副教授劉念及其課題組博士后洪雅強(qiáng)為研究提供了轉(zhuǎn)座子分析，清華大學(xué)生命學(xué)院教授吳畏為研究提供了表觀(guān)遺傳類(lèi)小分子化合物庫(kù)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王一、徐騁和泮長(zhǎng)存提供了研究需要的臨床樣本和信息。
研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市自然科學(xué)基金和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0394
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
