清華新聞網(wǎng)3月8日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平研究員團(tuán)隊(duì)與合作者共同研究發(fā)文，揭示了胃癌患者血漿的代謝重編程圖譜，發(fā)現(xiàn)基于代謝組學(xué)構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型能準(zhǔn)確診斷胃癌患者，并預(yù)測(cè)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。
胃癌是東亞地區(qū)高發(fā)的致死性腫瘤。胃癌的早期確診和及時(shí)干預(yù)對(duì)改善臨床結(jié)果至關(guān)重要。然而，作為胃癌診斷金標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)鏡活檢因其侵入性高且費(fèi)用昂貴而限制了臨床應(yīng)用。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)具有高靈敏度和特異性的新型非侵入性胃癌檢測(cè)方法。此外，對(duì)病人進(jìn)行預(yù)后監(jiān)測(cè)并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)有助于更好的臨床結(jié)果。因此，開(kāi)發(fā)一種更精確的患者預(yù)后預(yù)測(cè)方法至關(guān)重要。
胃作為具有高度異質(zhì)性的消化器官，其癌變和進(jìn)展受到基因突變和環(huán)境擾動(dòng)的雙重影響，伴隨顯著的代謝重塑。然而，代謝重編程及其在胃癌診療中的潛在應(yīng)用并未被系統(tǒng)性深入地研究過(guò)，未能滿(mǎn)足臨床對(duì)胃癌早診和患者分層治療的需求。目前的胃癌生物標(biāo)志物研究很大程度上受限于隊(duì)列規(guī)模小、缺乏獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列、樣本類(lèi)型和檢測(cè)方法的差異導(dǎo)致的結(jié)果再現(xiàn)性低，以及受分析技術(shù)限制的檢測(cè)靈敏度有待提高等問(wèn)題。因此，使用多中心、大隊(duì)列、特征明確的胃癌和對(duì)照人群進(jìn)行代謝組學(xué)分析對(duì)于識(shí)別和驗(yàn)證具有轉(zhuǎn)化潛力的生物標(biāo)志物，從而開(kāi)發(fā)和完善適合臨床應(yīng)用的代謝生物標(biāo)志物仍然勢(shì)在必行。
研究人員收集了702例胃癌患者和非胃癌對(duì)照的血漿樣本，進(jìn)行了靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，胃癌患者血漿發(fā)生了明顯的代謝重編程，其中最顯著改變的代謝通路為谷胱甘肽代謝。通路中的兩種關(guān)鍵代謝物還原型谷胱甘肽GSH和氧化型谷胱甘肽GSSG在胃癌血漿中顯著降低。此外，作為氧化應(yīng)激紊亂指示物的GSH/GSSG比率在胃癌患者中顯著上調(diào)，并隨著疾病進(jìn)展而逐漸增加，表明胃癌患者血漿中氧化應(yīng)激嚴(yán)重失調(diào)。此外，胃癌患者的半胱氨酸和蛋氨酸代謝通路也發(fā)生顯著失調(diào)。與非胃癌對(duì)照相比，胃癌患者的S-腺苷-L-同型半胱氨酸 (SAH) 下調(diào)，S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 上調(diào)，并且SAM/SAH比值隨疾病進(jìn)展而增加。作為通用甲基供體，SAM豐度和SAM/SAH比值的失調(diào)可能反映了胃癌患者甲基池的擾動(dòng)。這些胃癌血漿中的代謝重編程特征為開(kāi)發(fā)胃癌檢測(cè)和患者預(yù)后預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物奠定了基礎(chǔ)。
研究設(shè)計(jì)及流程圖
盡管代謝組學(xué)在全面分析胃癌整體代謝特征方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠大規(guī)模識(shí)別用于GC診斷和預(yù)后的有希望的生物標(biāo)志物，但復(fù)雜的組學(xué)數(shù)據(jù)的解釋始終是一個(gè)挑戰(zhàn)。在過(guò)去的幾年中，機(jī)器學(xué)習(xí)算法已被用于發(fā)現(xiàn)組學(xué)數(shù)據(jù)和疾病狀態(tài)之間的潛在關(guān)聯(lián)并創(chuàng)建預(yù)測(cè)模型。因此，研究人員分別使用隨機(jī)森林和隨機(jī)生存森林算法建立了基于10個(gè)代謝物的胃癌診斷模型（10-DM）和基于28個(gè)代謝物的胃癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型（28-PM）并在測(cè)試集中驗(yàn)證了模型的優(yōu)越性能。對(duì)模型效果評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，10-DM診斷模型即使對(duì)早期胃癌患者（stage IA）也能準(zhǔn)確診斷，表現(xiàn)出比臨床正在使用的癌癥蛋白標(biāo)志物CEA，CA19-9，CA72-4等更優(yōu)越的診斷效果（靈敏度0.925：0.428）。10-DM模型的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性在覆蓋521人的多中心隊(duì)列中得到證實(shí)，表明該模型具有較高的穩(wěn)健性和臨床應(yīng)用潛力。此外，28-PM預(yù)后模型比利用臨床參數(shù)的傳統(tǒng)模型的預(yù)測(cè)效果更好（C-index值0.816：0.591），并能有效地將患者分為高低兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。在中位數(shù)為40個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，28-PM模型區(qū)分的高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)后與低風(fēng)險(xiǎn)患者相比更差，證明了模型的預(yù)測(cè)能力。被分層為高危險(xiǎn)組的患者更有可能受益于強(qiáng)化監(jiān)測(cè)、及時(shí)干預(yù)和新型治療藥物的試驗(yàn)。
該研究描述了胃癌患者血漿的整體代謝重編程，并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建了兩個(gè)模型，分別識(shí)別胃癌患者并預(yù)測(cè)其預(yù)后，有助于進(jìn)一步理解胃癌的分子病理學(xué)特征，促進(jìn)了胃癌早期檢測(cè)的發(fā)展，并為實(shí)現(xiàn)胃癌的精準(zhǔn)治療提供理論基礎(chǔ)。
迄今為止報(bào)道的胃癌組學(xué)研究主要集中在探究以DNA、RNA和蛋白質(zhì)作為胃癌生物標(biāo)志物的潛力，而該工作強(qiáng)調(diào)了胃癌中循環(huán)代謝物的預(yù)測(cè)價(jià)值。通過(guò)使用高靈敏代謝組學(xué)技術(shù)分析覆蓋共計(jì)702例胃癌和非胃癌對(duì)照的多中心樣本已經(jīng)獨(dú)立測(cè)試集的設(shè)定，該研究成功應(yīng)對(duì)了生物標(biāo)志物探究工作普遍面臨的結(jié)果再現(xiàn)性低，無(wú)法進(jìn)行臨床推廣應(yīng)用的挑戰(zhàn)。未來(lái)可以通過(guò)建立靶向兩個(gè)模型中代謝物的特定子集的靶向定量代謝組學(xué)檢測(cè)方法以提高效率并降低成本，并在來(lái)自更多中心的更大規(guī)模臨床樣本中進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化。此外，基于這兩種預(yù)測(cè)模型有望促進(jìn)胃癌無(wú)創(chuàng)早期檢測(cè)，并根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)分層為臨床決策提供信息，從而實(shí)現(xiàn)輔助胃癌精準(zhǔn)診療策略的臨床轉(zhuǎn)化。
相關(guān)研究以“代謝組學(xué)結(jié)合人工智能在準(zhǔn)確診斷胃癌及預(yù)測(cè)患者預(yù)后中的臨床應(yīng)用潛能”（Metabolomic machine learning predictor for diagnosis and prognosis of gastric cancer）為題，發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。
清華大學(xué)藥學(xué)院2021級(jí)博士生陳洋子、趙宜滋，博士后王博弘、王銘鑠，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院博士邵欣欣、馬福海為論文共同第一作者。胡澤平、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主任韓鵬、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主任田艷濤為論文共同通訊作者。藥學(xué)院2020級(jí)博士生姚珂、博士后聶萌（現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)副教授）為該研究作出了重要貢獻(xiàn)。上海期智研究院研究員楊天舒和李蓬院士為該研究提供了大力支持和幫助。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華-北大生命聯(lián)合中心等的支持。
論文鏈接：
http://doi.org/10.1038/S41467-024-46043-Y
供稿：藥學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：李娜
編輯：李華山
審核：郭玲
