清華新聞網(wǎng)4月18日電 轉(zhuǎn)座子（transposon）是基因組中可以移動(dòng)的DNA，存在于幾乎所有生命體中，最早在植物中被發(fā)現(xiàn)。轉(zhuǎn)座子曾被稱(chēng)為基因組中的“暗物質(zhì)”，轉(zhuǎn)座子活性與多種疾病和發(fā)育密切相關(guān)，但其具體生物學(xué)功能仍不清晰。轉(zhuǎn)座子在人基因組中約占50%，其中L1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子約占人基因組的17%，是目前人體內(nèi)唯一活躍的并且能夠自主轉(zhuǎn)座的轉(zhuǎn)座子。L1在基因表達(dá)調(diào)控、基因組變異、疾病發(fā)生以及個(gè)體發(fā)育過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。但是，L1如何影響基因表達(dá)以及基因組高級(jí)結(jié)構(gòu)至今未被完全理解。
人的DNA全長(zhǎng)約2米，被精密折疊和壓縮在只有微米級(jí)直徑大小的細(xì)胞核中，形成了復(fù)雜的染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。人基因組三維結(jié)構(gòu)直接影響著基因的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄等活性。染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（Topologically Associating Domain, TAD）是染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)或三維基因組中最基本的結(jié)構(gòu)單元，代表內(nèi)部間相互接觸頻率較高的DNA區(qū)域。TAD會(huì)影響增強(qiáng)子與啟動(dòng)子的相互作用，進(jìn)而影響基因的表達(dá)。TAD的邊界形成主要依賴(lài)于CTCF結(jié)合位點(diǎn)，然而人細(xì)胞中存在約20%不依賴(lài)于CTCF的TAD邊界，可能與轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，但相關(guān)的分子機(jī)制尚不清楚。
4月10日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心劉念團(tuán)隊(duì)在《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）在線(xiàn)發(fā)表了題為“SAFB抑制能表達(dá)L1融合轉(zhuǎn)錄本的染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域邊界的形成”（SAFB restricts contact domain boundaries associated with L1 chimeric transcription）的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄活躍的L1能夠富集RNA聚合酶II（Pol II），表達(dá)L1嵌合轉(zhuǎn)錄本，并產(chǎn)生TAD邊界。同時(shí)，核基質(zhì)蛋白Scaffold Attachment Factor B（SAFB）對(duì)L1這一功能具有抑制作用。SAFB通過(guò)識(shí)別L1 RNA轉(zhuǎn)錄本來(lái)結(jié)合轉(zhuǎn)錄活躍的L1 DNA，抑制Pol II在L1上的聚集，從而抑制了L1的表達(dá)和TAD邊界的形成。作者指出，SAFB的C端E/R-富集區(qū)域具有結(jié)合L1 RNA和形成相分離的功能，在抑制L1轉(zhuǎn)錄及其染色質(zhì)結(jié)構(gòu)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過(guò)分析不同細(xì)胞中的染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)，作者發(fā)現(xiàn)L1上TAD邊界的形成具有細(xì)胞特異性，與細(xì)胞中L1的轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)。并且不同物種基因組中L1的插入數(shù)量和位點(diǎn)的差異也導(dǎo)致了相應(yīng)位點(diǎn)TAD邊界的物種特異性。
綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)LINE-1轉(zhuǎn)座子的插入和轉(zhuǎn)錄能夠形成染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域邊界，而核基質(zhì)蛋白SAFB特異地抑制這一過(guò)程來(lái)維護(hù)基因組結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)（圖1）。該研究揭示了L1在基因組進(jìn)化和基因表達(dá)調(diào)控方面的重要作用，也為研究RNA及RNA結(jié)合蛋白在染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)中的作用提供了新思路。
轉(zhuǎn)錄活躍的L1可以聚集Pol II形成TAD邊界，并影響基因表達(dá)；核基質(zhì)蛋白SAFB主動(dòng)結(jié)合L1 RNA轉(zhuǎn)錄本，阻礙Pol II在L1上的聚集來(lái)抑制這一過(guò)程
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心副教授劉念為論文的通訊作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后洪雅強(qiáng)、別路垚、PTN項(xiàng)目2019級(jí)博士生張濤為論文共同第一作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授頡偉、李丕龍，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院教授朱艷芬，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授沈曉驊對(duì)研究給予大力幫助。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)、清華大學(xué)自主科研計(jì)劃、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
論文鏈接：
https://authors.elsevier.com/a/1ivF93vVUPRlmA
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
