清華新聞網(wǎng)5月3日電 衰老是現(xiàn)代人類(lèi)共同面臨的挑戰(zhàn)。隨著科技的進(jìn)步和醫(yī)療條件的改善，人類(lèi)的平均預(yù)期壽命不斷延長(zhǎng)，老齡化社會(huì)的到來(lái)使得加深對(duì)衰老的理解和研究變得尤為重要。近期，清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)文提出一個(gè)從全新的視角來(lái)理解人類(lèi)的衰老過(guò)程，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的老年學(xué)研究。
該文從進(jìn)化的角度將人類(lèi)衰老定義為生殖期結(jié)束后的生命階段。與傳統(tǒng)的認(rèn)知不同，衰老并不是所有物種都會(huì)經(jīng)歷的生命階段，在野外，大部分的動(dòng)物種群，包括人類(lèi)祖先群體，很少能活到衰老階段。個(gè)體在生殖能力下降和衰老到來(lái)之前，就因疾病、捕食和其他環(huán)境危險(xiǎn)因素而死亡。從進(jìn)化的角度，王釗教授進(jìn)一步明確了人類(lèi)“衰老”的定義：機(jī)體在生殖期后隨增齡而發(fā)生的正常功能和/或形態(tài)的退行性改變。
進(jìn)化為了保證物種的進(jìn)化速率以適應(yīng)不斷變化著的環(huán)境而確立了生物壽命的上限(即極限壽命)，但嚴(yán)格說(shuō)衰老本身并不屬于進(jìn)化事件，因?yàn)樽匀贿x擇在生殖期后就不再發(fā)揮作用了。王釗教授用一個(gè)比喻描述自然選擇在衰老階段的“慣性”作用（圖1）：就像賽車(chē)在越過(guò)終點(diǎn)線(xiàn)（生殖期結(jié)束）后，賽車(chē)手不再踩油門(mén)，但也沒(méi)有踩剎車(chē)，賽車(chē)由于慣性繼續(xù)向前滑行，衰老就類(lèi)似于這種“慣性滑行”，能夠滑行多遠(yuǎn)、持續(xù)多久與當(dāng)時(shí)的車(chē)況、路況、環(huán)境條件等諸多因素有關(guān)，而慣性滑行的最終停止意味著生命的終結(jié)。因此，衰老是進(jìn)化的附帶結(jié)果，而非直接結(jié)果；是自然選擇的慣性而非自然選擇本身在起作用。
王釗教授認(rèn)為，正是由于衰老不屬于進(jìn)化事件，我們才能對(duì)衰老過(guò)程進(jìn)行干預(yù)。所謂“抗衰老”，本質(zhì)上是延緩衰老階段的生理功能下降，這是通過(guò)壓縮整個(gè)生命周期內(nèi)的患病期和失能期，從而延長(zhǎng)健康壽命來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
圖1. 進(jìn)化的慣性作用示意圖
在對(duì)不同靈長(zhǎng)類(lèi)物種之間的生活史進(jìn)行比較分析后（圖2），我們可以看出，與其它靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物相比，人類(lèi)具有顯著延長(zhǎng)的生殖期后壽命（Post-reproductive lifespan, PRLS），即衰老期。在自然界中，PRLS并不常見(jiàn)，自然條件下的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物往往在生殖期結(jié)束后不久即死亡，它們?nèi)匀恢饕艿阶匀贿x擇的影響?？梢?jiàn)人類(lèi)平均預(yù)期壽命的顯著延長(zhǎng)，主要?dú)w因于生殖期后壽命的延長(zhǎng)。最近三百年來(lái)人類(lèi)公共衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展和醫(yī)療水平的進(jìn)步在延長(zhǎng)人類(lèi)平均預(yù)期壽命方面發(fā)揮了重要作用。
圖2. 靈長(zhǎng)類(lèi)生活史比較圖
從進(jìn)化的觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，大規(guī)模的人類(lèi)衰老是近幾百年才出現(xiàn)的一個(gè)相對(duì)較新的現(xiàn)象。雖然人類(lèi)預(yù)期壽命有了顯著提高，但仔細(xì)分析我們可以發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)生活史的整體節(jié)奏基本沒(méi)有發(fā)生變化（圖3）。幼兒一歲蹣跚學(xué)步，兩歲呀呀學(xué)語(yǔ)，少女二七初潮，婦人七七絕經(jīng)，有文字記載以來(lái)這個(gè)節(jié)奏基本上沒(méi)改變。在工業(yè)化時(shí)代之前，相當(dāng)多的個(gè)體可能無(wú)法存活到生殖期結(jié)束。現(xiàn)代公共衛(wèi)生和醫(yī)藥科技的進(jìn)步讓我們能存活到生殖期結(jié)束，步入衰老期，盡享完整的生活史。
圖3. 人類(lèi)生活史的演化示意圖
該文認(rèn)為，我們不能僅僅關(guān)注整體壽命的延長(zhǎng)，更應(yīng)該關(guān)注健康壽命。正是健康壽命與整體壽命之間的差異導(dǎo)致了人口老齡化負(fù)擔(dān)的加劇。由于老齡人口中相當(dāng)比例的人群患有慢性疾病，導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用隨著年齡增長(zhǎng)而上升，隨著人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，社會(huì)醫(yī)療保健系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也在增加。王釗提出，老年學(xué)應(yīng)不僅僅著力于時(shí)序壽命的延長(zhǎng)，還應(yīng)延長(zhǎng)健康壽命，老齡化研究和政策的制定也應(yīng)更關(guān)注老年人群晚年生活質(zhì)量和福祉的提高。理想的狀態(tài)是讓人口的生存曲線(xiàn)展現(xiàn)“矩形化”（圖4），讓人口的死亡率更加集中在極限壽命周?chē)?/p>
圖4. 人口生存曲線(xiàn)示意圖
目前，許多模型動(dòng)物被用于衰老研究。線(xiàn)蟲(chóng)因其體積小、生命周期短、細(xì)胞結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于進(jìn)行遺傳操控對(duì)壽命相關(guān)研究做出了巨大貢獻(xiàn)。當(dāng)面臨環(huán)境壓力時(shí)，線(xiàn)蟲(chóng)會(huì)進(jìn)入滯育狀態(tài)，從而顯著延長(zhǎng)表觀(guān)壽命（圖 5）。
圖5.線(xiàn)蟲(chóng)生活史
然而，線(xiàn)蟲(chóng)壽命的延長(zhǎng)是通過(guò)延長(zhǎng)發(fā)育階段來(lái)實(shí)現(xiàn)的（圖 6），這與人類(lèi)通過(guò)延長(zhǎng)生殖期后的階段來(lái)延長(zhǎng)壽命的方法有著本質(zhì)區(qū)別。這表明將線(xiàn)蟲(chóng)作為衰老研究模型存在固有的局限性。使線(xiàn)蟲(chóng)壽命大幅延長(zhǎng)的因素可能并不適用于人類(lèi)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)延長(zhǎng)發(fā)育期來(lái)延長(zhǎng)壽命對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)并不可行。線(xiàn)蟲(chóng)可用于壽命研究而并不適合進(jìn)行衰老研究。
對(duì)某些果蠅長(zhǎng)壽株來(lái)說(shuō)，壽命的延長(zhǎng)主要發(fā)生在生殖期，這反映了生殖和壽命之間的權(quán)衡。雖然果蠅是研究生殖和壽命之間權(quán)衡的可行模型，但對(duì)于人類(lèi)衰老研究來(lái)說(shuō)，它們也不是理想的動(dòng)物模型，因?yàn)楣壍纳称诤髩勖⒉幻黠@。
盡管許多研究通過(guò)改變線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅的生活史成功延長(zhǎng)它們的壽命，但這些延長(zhǎng)主要發(fā)生在衰老前的生命階段。王釗教授認(rèn)為，這些模型與人類(lèi)衰老有著本質(zhì)區(qū)別，人類(lèi)衰老的重點(diǎn)是延長(zhǎng)生殖期后的生命階段。這可能是許多研究無(wú)法從模式生物轉(zhuǎn)化而為人類(lèi)所用的原因。實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)的小鼠、大鼠、狗以及非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物等是很有希望的衰老研究模型。在實(shí)驗(yàn)室的飼養(yǎng)條件下，這些模式生物生殖期后的生命階段可被觀(guān)測(cè)到，并在生理和遺傳方面與人類(lèi)更為相似，對(duì)于衰老研究而言，是更加合適的模式生物。
圖6.不同滯育期線(xiàn)蟲(chóng)的生活史示意圖
近年來(lái)，涌現(xiàn)了許多有望實(shí)現(xiàn)某種形式永生的技術(shù)，如數(shù)字永生；蓬勃發(fā)展的再生醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)，有可能延長(zhǎng)人類(lèi)壽命，甚至突破極限壽命。雖然這些干預(yù)手段的益處是公認(rèn)的，但這些技術(shù)帶來(lái)的獲益并不屬于群體的、可遺傳的進(jìn)化事件，因此不在本文的討論范圍之內(nèi)。
人類(lèi)平均預(yù)期壽命的延長(zhǎng)與公共衛(wèi)生領(lǐng)域的進(jìn)步密切相關(guān)，人類(lèi)衰老期的出現(xiàn)主要是在工業(yè)革命之后，因此從進(jìn)化的視角理解人類(lèi)生活史的動(dòng)態(tài)變化對(duì)深入了解長(zhǎng)壽機(jī)制的重要意義。該觀(guān)點(diǎn)性文章中認(rèn)為，盡管目前有許多衰老研究模型，如線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅等模式生物，但這些模型主要關(guān)注于生殖前期或生殖期的壽命延長(zhǎng)，而對(duì)人類(lèi)更為關(guān)注的生殖后期壽命延長(zhǎng)研究幫助有限。這一觀(guān)點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了我們需要重新思考現(xiàn)有的衰老研究模型，并探索更貼近人類(lèi)生理和生活史的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。
此外，王釗教授提出了一個(gè)關(guān)于衰老的全新理念：衰老不應(yīng)被視為生命中不可避免的衰退階段，因?yàn)榭顾ダ蠈?shí)質(zhì)并不是抗死亡，而是通過(guò)科學(xué)的方式來(lái)管理和優(yōu)化衰老的一個(gè)過(guò)程。他強(qiáng)調(diào)了追求健康、充滿(mǎn)活力的晚年生活的重要性，這不僅關(guān)乎個(gè)體的健康和幸福，也關(guān)乎社會(huì)的繁榮與和諧。因此，抗衰老戰(zhàn)略的目標(biāo)應(yīng)從僅僅延長(zhǎng)壽命轉(zhuǎn)變?yōu)樘岣呱称诤笱娱L(zhǎng)階段的生活質(zhì)量，注重優(yōu)雅、健康地衰老，實(shí)現(xiàn)老而不衰的健康老齡化目標(biāo)。
本文凝練了王釗教授數(shù)十年對(duì)于衰老的深度思考，從進(jìn)化角度審視衰老這一非進(jìn)化事件，他對(duì)人類(lèi)衰老進(jìn)行了定義：人類(lèi)衰老是成熟期后隨增齡發(fā)生的機(jī)體功能/形態(tài)的退行性改變。他提出衰老是隨機(jī)事件而不是進(jìn)化事件，是自然選擇的慣性作用結(jié)果。他強(qiáng)調(diào)衰老干預(yù)的目標(biāo)是健康老齡化而不僅僅是生理壽命的延長(zhǎng)。相信隨著衰老生物學(xué)研究的進(jìn)展與突破，健康老齡化的目標(biāo)將不再遙遠(yuǎn)，每個(gè)人都能享有一個(gè)充滿(mǎn)活力、尊嚴(yán)和滿(mǎn)足的晚年生活。
4月19日，相關(guān)研究以題為“解碼衰老：從進(jìn)化的角度審視非進(jìn)化事件” （Decoding Aging: Examining the Non-Evolutionary Event from an Evolutionary Perspective）在《中國(guó)科學(xué)·生命科學(xué)》（SCIENCE CHINA Life Sciences）期刊發(fā)表。
清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授為本文通訊作者，藥學(xué)院2019級(jí)博士生郭彥南為文章第一作者，國(guó)家衛(wèi)健委老年醫(yī)學(xué)研究所蔡劍平教授為本工作提供了重要幫助。本工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、清華大學(xué)春風(fēng)基金的支持。
論文鏈接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-023-2579-1
供稿：藥學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：曾儀
編輯：李華山 邱收
審核：郭玲 周襄楠
