清華新聞網(wǎng)7月8日電 近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的蛋白質(zhì)雖然缺乏傳統(tǒng)的信號(hào)肽，但仍能夠通過(guò)一種新型途徑，即非經(jīng)典蛋白質(zhì)分泌（Unconventional Protein Secretion, UcPS），參與人體的重要生物學(xué)過(guò)程。這些蛋白質(zhì)在發(fā)育、代謝、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，并與神經(jīng)退行性疾病和癌癥等重大疾病密切相關(guān)。因此，研究其分子機(jī)制對(duì)于揭示這些疾病的病理機(jī)制至關(guān)重要。
近期，清華大學(xué)藥學(xué)院張敏團(tuán)隊(duì)與生命科學(xué)學(xué)院葛亮團(tuán)隊(duì)的研究揭示了Rab蛋白R(shí)ab1和Rab2對(duì)TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌途徑的顯著調(diào)控作用。
非經(jīng)典蛋白質(zhì)分泌包括膜泡運(yùn)輸和非膜泡運(yùn)輸兩種主要途徑。膜泡運(yùn)輸中非經(jīng)典分泌蛋白如何進(jìn)入膜泡，特別是這一過(guò)程的具體機(jī)制，仍是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和挑戰(zhàn)。已有研究揭示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ERGIC）上的TMED10蛋白能夠形成同源寡聚體，并調(diào)控多種非經(jīng)典分泌蛋白進(jìn)入ERGIC。這一機(jī)制被稱(chēng)為T(mén)MED10通道化的非經(jīng)典分泌（TMED10-Channeled UcPS, THU）。TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌的功能逐漸被揭示，如調(diào)節(jié)IL-33分泌及維持腸道和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)。
ERGIC不僅是參與調(diào)控非經(jīng)典分泌的膜泡運(yùn)輸途徑的核心細(xì)胞器，同時(shí)也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體經(jīng)典分泌途徑的關(guān)鍵樞紐、自噬體膜的來(lái)源以及冠狀病毒包裝的重要場(chǎng)所。然而，ERGIC在TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌中的具體調(diào)控方式，以及它是如何在經(jīng)典與非經(jīng)典分泌功能上進(jìn)行區(qū)分和調(diào)節(jié)的，目前仍不清楚。
Rab GTP酶是細(xì)胞內(nèi)重要的分子開(kāi)關(guān)，在膜泡運(yùn)輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Rab1A、Rab1B和Rab2A定位于ERGIC，且通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)控TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌。Rab1通過(guò)促進(jìn)TMED10的寡聚體形成、分泌貨物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)調(diào)控非經(jīng)典分泌；而Rab2則參與調(diào)控ERGIC的功能分區(qū)，通過(guò)將TMED10從非經(jīng)典分泌的ERGIC功能區(qū)中分離，并在微管效應(yīng)蛋白KIF5B的協(xié)助下形成非經(jīng)典分泌的功能區(qū)，從而有效促進(jìn)TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌。該研究通過(guò)利用光電聯(lián)用技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ERGIC存在結(jié)構(gòu)差異的兩個(gè)不同分區(qū)，經(jīng)典分泌的ERGIC與高爾基體緊密偶聯(lián)，而非經(jīng)典分泌的ERGIC周?chē)鸁o(wú)高爾基體結(jié)構(gòu)，揭示了ERGIC存在功能區(qū)室化的現(xiàn)象（圖1）。這些發(fā)現(xiàn)不僅提供了對(duì)非經(jīng)典分泌分子機(jī)制的新見(jiàn)解，還提出了ERGIC功能分區(qū)的新概念，為其多樣性功能提供了新的理論依據(jù)（圖2）。
圖1.ERGIC上經(jīng)典分泌和非經(jīng)典分泌的膜結(jié)構(gòu)
圖2. ERGIC定位的Rab1和Rab2調(diào)控非經(jīng)典分泌途徑
相關(guān)研究成果以“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基中間體Rab蛋白調(diào)控非經(jīng)典分泌功能機(jī)制解析”（A dual role of ERGIC-localized Rabs in TMED10-mediated unconventional protein secretion）為題，于6月26日發(fā)表在《自然·細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）上。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2020級(jí)博士生孫瑜昕（現(xiàn)為生命學(xué)院博士后）、清華大學(xué)藥學(xué)院2020級(jí)博士生陶旋（現(xiàn)為北京大學(xué)博士后）和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后韓亞平為論文的共同第一作者，清華大學(xué)藥學(xué)院副教授張敏和生命科學(xué)學(xué)院副教授葛亮為論文的共同通訊作者。北京航空航天大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院副教授林緒波和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授孫啟明為研究提供了重要幫助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01445-4
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
