清華新聞網(wǎng)7月10日電 幼年時(shí)期為預(yù)防傳染病打過(guò)的一些疫苗，能保護(hù)我們一直到老都不會(huì)得對(duì)應(yīng)的傳染病。但也有些疫苗，只能提供相對(duì)較短的保護(hù)。其間的區(qū)別，很大一部分在于疫苗是否可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高質(zhì)量的抗體免疫記憶?？贵w免疫記憶有多種存儲(chǔ)形式，很重要的一部分是由被稱(chēng)為記憶B細(xì)胞的細(xì)胞來(lái)承載。當(dāng)機(jī)體遭遇相同病原體感染時(shí)，有些記憶B細(xì)胞迅速分化為漿細(xì)胞，通過(guò)大量分泌抗體來(lái)消除病原體；另有一些記憶B細(xì)胞則進(jìn)入被稱(chēng)為生發(fā)中心（germinal center, GC）的狀態(tài)，通過(guò)對(duì)其編碼抗體的基因序列進(jìn)行突變來(lái)提高和病原體的結(jié)合強(qiáng)度。這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為抗體親和力成熟。針對(duì)流感、艾滋病等變異度特別高的病毒，機(jī)體需要產(chǎn)生廣譜中和抗體才能有效應(yīng)對(duì)；而這些很特別的抗體往往要求記憶B細(xì)胞反復(fù)經(jīng)歷生發(fā)中心后分化成漿細(xì)胞才可能產(chǎn)生。記憶B細(xì)胞如何能做到這一點(diǎn)，其中的調(diào)控機(jī)制還很不清楚。
7月5日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院祁海教授團(tuán)隊(duì)在《自然·免疫》（Nature Immunology）雜志發(fā)表了題為“表觀(guān)遺傳記錄史揭示的BLIMP1-BACH2平衡決定記憶B細(xì)胞再激活的分化命運(yùn)”（Epigenetic recording of stimulation history reveals BLIMP1–BACH2 balance in determining memory B cell fate upon recall challenge）的研究論文，報(bào)道發(fā)現(xiàn)了記憶B細(xì)胞再分化命運(yùn)調(diào)控的分子機(jī)制，揭示了這些細(xì)胞再激活后反復(fù)經(jīng)歷生發(fā)中心的必要條件。
在B細(xì)胞中，有被稱(chēng)為BACH2和BLIMP1的兩個(gè)蛋白質(zhì)，它們分別是分化成GC B細(xì)胞和漿細(xì)胞所需要的核心轉(zhuǎn)錄因子。這兩個(gè)因子彼此拮抗，構(gòu)成了B細(xì)胞命運(yùn)決定雙向負(fù)反饋基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一部分。在生命系統(tǒng)中，雙向負(fù)反饋基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)會(huì)導(dǎo)致性狀出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)”式的飛躍變化。通過(guò)構(gòu)建新型熒光報(bào)告系統(tǒng)和可誘導(dǎo)基因表達(dá)的小鼠模型，祁海教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，BLIMP1表達(dá)升高時(shí)，記憶B細(xì)胞更易于成為漿細(xì)胞，而B(niǎo)ACH2表達(dá)升高時(shí)它們更容易成為GC B細(xì)胞。通過(guò)一種檢測(cè)染色質(zhì)開(kāi)放程度的實(shí)驗(yàn)方法（一般越開(kāi)放的染色質(zhì)越利于基因表達(dá)上調(diào)），他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，記憶B細(xì)胞每經(jīng)歷一次免疫刺激，這個(gè)經(jīng)歷都會(huì)被一個(gè)稱(chēng)為IRF4的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子通過(guò)表觀(guān)遺傳印跡記錄下來(lái)，而這一印跡記錄控制著細(xì)胞中BLIMP1和BACH2的相對(duì)表達(dá)水平以及上調(diào)潛力。結(jié)果是，IRF4會(huì)導(dǎo)致BLIMP-1-BACH2的相對(duì)表達(dá)量（BLIBA）隨著B(niǎo)細(xì)胞分化和免疫反應(yīng)的進(jìn)程逐漸上升，使得記憶B細(xì)胞在接受下一次刺激后成為GC B細(xì)胞的機(jī)會(huì)進(jìn)行性下降，而一躍變成漿細(xì)胞的可能進(jìn)行性升高。
IRF4表觀(guān)印跡調(diào)控B細(xì)胞分化模型
該研究發(fā)現(xiàn)了記憶B細(xì)胞再分化命運(yùn)調(diào)控的分子機(jī)制，首次提出了表觀(guān)遺傳進(jìn)行性記錄每一個(gè)B細(xì)胞及其后代的免疫刺激史，進(jìn)而影響細(xì)胞命運(yùn)決定過(guò)程的理論。這個(gè)表觀(guān)遺傳記錄過(guò)程，貫穿每一個(gè)B細(xì)胞及其后代的生活史。這項(xiàng)成果暗示，對(duì)于旨在誘導(dǎo)針對(duì)諸如艾滋病等變異率高的病毒的疫苗，延遲IRF4依賴(lài)的表觀(guān)印跡積累，會(huì)促進(jìn)疫苗誘導(dǎo)出的記憶B細(xì)胞再次參與GC反應(yīng)，從而提高產(chǎn)生廣譜中和抗體的可能。B細(xì)胞命運(yùn)決定及其背后的表觀(guān)遺傳調(diào)控積累的關(guān)系，與我們生活有相似之處：那些看似易如反掌的成功背后，總有日積月累、水滴石穿的積累；那些看似無(wú)關(guān)緊要的點(diǎn)滴磨礪，無(wú)時(shí)無(wú)刻都在塑造你。
祁海為論文的通訊作者，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后邵雯和昌平實(shí)驗(yàn)室副研究員王毅峰博士為論文的共同第一作者。研究得到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、昌平實(shí)驗(yàn)室、清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心和新基石項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01900-2
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
