清華新聞網(wǎng)8月14日電 抗生素耐藥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。了解細(xì)菌對(duì)抗生素的響應(yīng)對(duì)理解耐藥的產(chǎn)生至關(guān)重要。許多病原細(xì)菌在感染過(guò)程中以群體形式存在。細(xì)菌群體常表現(xiàn)出空間異質(zhì)性，群體中不同空間區(qū)域的細(xì)菌處于不同的生理狀態(tài)，這使得抗生素的療效具有很強(qiáng)的空間依賴(lài)性。此外，空間異質(zhì)性能夠促進(jìn)細(xì)菌產(chǎn)生跨區(qū)域的相互作用，導(dǎo)致群體抗性。
8月13日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉錦濤課題組在《自然·化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）雜志發(fā)表了題為“細(xì)菌群體在抗生素下通過(guò)維持葡萄糖消耗進(jìn)行自我保護(hù)”（Persistent glucose consumption under antibiotic treatment protects bacterial community）的論文。該雜志還發(fā)表了對(duì)論文的詳細(xì)點(diǎn)評(píng)。
課題組研究了抗生素在大腸桿菌生物被膜群體中的空間分布，發(fā)現(xiàn)以四環(huán)素為代表的多種抗生素富集在細(xì)菌群體的外圍區(qū)域，然而在內(nèi)部區(qū)域的富集程度較低。這種空間差異性的富集取決于支持群體生長(zhǎng)的碳源葡萄糖的空間分布。由于細(xì)菌的緊密聚集，葡萄糖在群體內(nèi)存在由外到內(nèi)濃度遞減的空間梯度。在群體的外圍區(qū)域葡萄糖較為充足，而群體內(nèi)部區(qū)域葡萄糖匱乏。這種營(yíng)養(yǎng)的空間分布通過(guò)影響細(xì)菌的膜電勢(shì)決定了抗生素在群體中的空間分布。
細(xì)菌群體能夠更好地適應(yīng)抗生素，并通過(guò)持續(xù)性的葡萄糖消耗維持群體的空間異質(zhì)性，確保了群體在抗生素撤除后能夠更好地恢復(fù)生長(zhǎng)
有趣的是，大腸桿菌群體外圍區(qū)域可以在抗生素的作用下維持正常的葡萄糖消耗。這種消耗阻止了葡萄糖擴(kuò)散到群體的內(nèi)部區(qū)域，導(dǎo)致內(nèi)部維持在葡萄糖匱乏的狀態(tài)，從而避免了抗生素在群體內(nèi)部的聚積、保護(hù)了群體的內(nèi)部區(qū)域。課題組發(fā)現(xiàn)，群體外圍區(qū)域之所以能夠維持葡萄糖消耗，是因?yàn)槠渚哂休^低的膜電勢(shì)。低膜電勢(shì)導(dǎo)致抗生素積累緩慢，為細(xì)菌適應(yīng)抗生素提供了時(shí)間窗口。通過(guò)多組學(xué)分析，課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的主要適應(yīng)性反應(yīng)是脂質(zhì)合成的上調(diào)，其對(duì)群體外圍區(qū)域維持葡萄糖消耗作出主要貢獻(xiàn)，而抑制脂質(zhì)合成能夠顯著降低細(xì)菌群體對(duì)抗生素的耐受性。
研究揭示了細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生群體抗性的新機(jī)制，為開(kāi)發(fā)針對(duì)細(xì)菌群體的抗生素治療策略提供了新方向。
劉錦濤研究員為論文通訊作者，劉錦濤課題組已出站博士后張玉針和2018級(jí)博士生蔡鈺敏為論文共同第一作者。北京大學(xué)教授白凡和博士金心為該課題提供了重要支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01708-z
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
