清華新聞網(wǎng)9月5日電 由于抗生素耐藥問(wèn)題日益加重，噬菌體療法近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注。不同于抗生素，少量噬菌體即可清除大量細(xì)菌。此外，噬菌體對(duì)細(xì)菌具有高度的特異性，給定噬菌體通常僅感染某些菌株，因此噬菌體療法能夠有效避免對(duì)人體共生菌的影響。目前，大多噬菌體研究基于浮游狀態(tài)的細(xì)菌。然而，臨床上很多感染由細(xì)菌生物被膜引起。與游離態(tài)細(xì)菌相比，生物被膜常表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗性，學(xué)術(shù)界對(duì)其抗性機(jī)制的理解還不夠充分。
9月4日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉錦濤課題組在《科學(xué)·進(jìn)展》（Science Advances）上發(fā)表了題為“噬菌體必要元件導(dǎo)致細(xì)菌群體抗性”（Essential phage component induces resistance of bacterial community）的論文。該研究對(duì)噬菌體侵染細(xì)菌生物被膜的動(dòng)態(tài)過(guò)程進(jìn)行了定量研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌在被噬菌體裂解時(shí)釋放出大量未組裝至噬菌體的尾纖維蛋白，這些蛋白導(dǎo)致生物被膜對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗性。
研究者以肺炎克雷伯菌生物被膜為模式系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)在噬菌體感染初期，生物被膜的外圍區(qū)域能夠被噬菌體有效裂解（圖1）。然而，僅十小時(shí)后，生物被膜就對(duì)噬菌體產(chǎn)生了抗性并恢復(fù)生長(zhǎng)（圖1）。新長(zhǎng)出的細(xì)菌從生物被膜中提取出來(lái)后依舊對(duì)噬菌體敏感，表明該現(xiàn)象并非由常見(jiàn)的細(xì)菌突變所導(dǎo)致，而是生物被膜產(chǎn)生群體抗性。
圖1.噬菌體侵染生物被膜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，紅色熒光表征細(xì)菌死亡
研究者發(fā)現(xiàn)，噬菌體侵染導(dǎo)致生物被膜中產(chǎn)生一條亮帶，該亮帶不斷向生物被膜內(nèi)部移動(dòng)（圖2）。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，該亮帶由噬菌體尾纖維蛋白導(dǎo)致。該蛋白能夠特異性地識(shí)別并降解細(xì)菌表面的莢膜多糖，且該蛋白可導(dǎo)致生物被膜對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗性。
圖2.噬菌體導(dǎo)致生物被膜中出現(xiàn)向內(nèi)移動(dòng)的亮帶
研究者提出以下機(jī)制（圖3）：噬菌體首先感染生物被膜的外圍區(qū)域，并裂解外圍的細(xì)菌。被裂解的細(xì)菌除釋放出新復(fù)制的噬菌體外，還會(huì)釋放出未組裝至噬菌體的尾纖維蛋白。這些游離的蛋白能夠先于噬菌體擴(kuò)散至生物被膜內(nèi)部，并在擴(kuò)散的過(guò)程中降解細(xì)菌表面的莢膜多糖。由于莢膜多糖是很多噬菌體感染細(xì)菌所必需的受體，上述過(guò)程導(dǎo)致生物被膜對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗性。研究進(jìn)一步證明，改變尾纖維蛋白或莢膜多糖的表達(dá)量可以調(diào)節(jié)生物被膜對(duì)噬菌體的抗性。
圖3.生物被膜對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗性的機(jī)制
研究表明，細(xì)菌裂解物對(duì)噬菌體侵染細(xì)菌群體有重要的影響，因此應(yīng)受到更多的關(guān)注。研究者還發(fā)現(xiàn)，噬菌體尾纖維蛋白在導(dǎo)致生物膜被膜產(chǎn)生抗性的同時(shí)，還導(dǎo)致其暴露出新的弱點(diǎn)。生物被膜具有強(qiáng)耐受性的一個(gè)原因是其自身建立的擴(kuò)散屏障。尾纖維蛋白降解細(xì)菌莢膜導(dǎo)致生物大分子更容易擴(kuò)散至生物被膜內(nèi)部，這為開(kāi)發(fā)新型噬菌體提療法提供了可能。
清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究員劉錦濤為論文的通訊作者，劉錦濤課題組2020級(jí)博士生胡倩瑜為論文的第一作者。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授向燁及其博士生黃亮、楊耀宇為該課題提供了重要支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1126/sciadv.adp5057
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：曾儀
編輯：李華山
審核：郭玲
