清華新聞網(wǎng)9月18日電 乙型肝炎（乙肝）病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，世界衛(wèi)生組織估算全球每年有近100萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病。同時(shí)，HBV感染是肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）發(fā)生的重要病原學(xué)及疾病進(jìn)展因素，中國(guó)84%的肝癌由HBV感染導(dǎo)致。我國(guó)是世界上HBV感染負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，也是實(shí)現(xiàn)2030年消除“病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害”目標(biāo)的主力軍。據(jù)估計(jì)我國(guó)目前依然有超過(guò)8000萬(wàn)乙肝病毒攜帶者，其中約3000萬(wàn)例被確診為慢性乙型肝炎患者。
乙肝病毒于半個(gè)世紀(jì)前在澳大利亞被發(fā)現(xiàn)。1963年，美國(guó)內(nèi)科與生化學(xué)家巴魯克·塞繆爾·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）博士在篩選血樣時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，在一例多次輸血的血友病病人的血液中，存在一種能夠與一個(gè)澳大利亞土著居民的血清發(fā)生反應(yīng)的沉淀抗體。布隆伯格博士將存在于后者血清中的這種作用物質(zhì)稱(chēng)為“澳大利亞抗原（Australia antigen）”（簡(jiǎn)稱(chēng)“澳抗”）。此后研究發(fā)現(xiàn)這種抗原與輸血后肝炎有關(guān)，這是從人類(lèi)血液中找到的第一種乙肝病毒抗原成分，也就是現(xiàn)在所說(shuō)的乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）。巴魯克·塞繆爾·布隆伯格博士因此獲得1976年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
乙肝病毒的表面抗原是決定病毒入侵、復(fù)制和包裝的關(guān)鍵蛋白，也是診斷感染和評(píng)估臨床功能性治愈的重要指標(biāo)。在感染監(jiān)測(cè)中，乙肝表面抗原是乙肝免疫檢測(cè)“大三陽(yáng)”和“小三陽(yáng)”的共同標(biāo)志分子；在臨床治療中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝臨床治愈的關(guān)鍵指標(biāo)。HBsAg是乙肝病毒編碼的一種十分獨(dú)特的分子，它能夠自發(fā)聚合形成形態(tài)多樣的病毒顆粒，甚至產(chǎn)生大量無(wú)基因組的“誘餌”亞顆粒（subviral particle，SVP），遠(yuǎn)超感染性完整病毒顆粒（infectious Dane particle）4個(gè)數(shù)量級(jí)以上，干擾人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫耗竭。盡管該蛋白自病毒發(fā)現(xiàn)以來(lái)一直備受關(guān)注，但其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特性和多樣化的組裝形態(tài)，一直是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)長(zhǎng)期未解的謎題。
中國(guó)科學(xué)院院士、清華大學(xué)教授饒子和與中國(guó)食品藥品檢定研究院胡忠玉研究員自二十年前即嘗試開(kāi)展乙肝表面抗原結(jié)構(gòu)研究，研究團(tuán)隊(duì)陸續(xù)有近二十位成員接力參與攻關(guān)。2020年，師從饒子和院士的王權(quán)研究員和清華大學(xué)博士生王濤承襲十五年的堅(jiān)守，亦投入乙肝表面抗原結(jié)構(gòu)研究。經(jīng)過(guò)五年的艱苦努力，基于對(duì)冷凍電鏡單顆粒分析理論的深刻理解和分析軟件的創(chuàng)新發(fā)展，憑借獨(dú)特的軟件和算法，最終解析了HBsAg的三維結(jié)構(gòu)。
該研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自組裝體表現(xiàn)出的高度結(jié)構(gòu)柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多樣寡聚形態(tài)的分子基礎(chǔ)?；谄湓趤啿《绢w粒表面一種典型三聚體和三種不同四聚體局部組裝模式的觀(guān)察和分析，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)球形顆粒如何延展形成更長(zhǎng)的管狀微絲結(jié)構(gòu)，以及如何與內(nèi)部核衣殼相適配組裝形成完整病毒的分子機(jī)制進(jìn)行了解讀。
研究成果以“乙型肝炎病毒亞病毒顆粒的固有對(duì)稱(chēng)性和分子柔性”（Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles）為題，于北京時(shí)間9月13日在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表。
圖1.本研究的主要技術(shù)路線(xiàn)及技術(shù)創(chuàng)新
本論文的評(píng)閱專(zhuān)家評(píng)述：“HBV粒子的結(jié)構(gòu)和形成是該領(lǐng)域一個(gè)非常重要、基本和長(zhǎng)期存在的問(wèn)題?！?但是，“HBsAg形成結(jié)構(gòu)形態(tài)異質(zhì)的亞病毒顆粒，這使得解析其高分辨率的結(jié)構(gòu)極難實(shí)現(xiàn)”。乙肝表面抗原是乙肝重組疫苗的主要成分，是中和性抗體（neutralizing antibody）的主要靶標(biāo)，對(duì)于乙肝的防治具有重要意義。但相較于數(shù)十種在研的靶向三維結(jié)構(gòu)已知的核心蛋白小分子核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（Capsid assembly modulators，CAM），卻罕有靶向表面抗原的小分子藥物。這一研究不僅解決了結(jié)構(gòu)生物學(xué)和病毒學(xué)領(lǐng)域的長(zhǎng)期謎題，還為疫苗的優(yōu)化、中和性抗體構(gòu)效關(guān)系的理解提供了重要依據(jù)，特別是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜組裝的小分子藥物以及引導(dǎo)表面蛋白降解的PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體）的研發(fā)，為乙肝防治的攻關(guān)解鎖了一條全新路線(xiàn)，有望推動(dòng)乙肝治療進(jìn)入新階段。
圖2.乙肝病毒D4對(duì)稱(chēng)性顆粒的組裝規(guī)則對(duì)于理解絲狀亞病毒顆粒形態(tài)的提示意義
清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院饒子和院士、上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所王權(quán)研究員以及中國(guó)食品藥品檢定研究院胡忠玉研究員為論文的共同通訊作者。王權(quán)、清華大學(xué)王濤博士，南開(kāi)大學(xué)曹林副教授，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所傅晟博士、博士生慕安，上?？萍即髮W(xué)博士生王佩佩為論文共同第一作者。
復(fù)旦大學(xué)聞?dòng)衩吩菏?、?fù)旦大學(xué)黨委副書(shū)記/復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院黨委書(shū)記袁正宏教授、重慶醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)黃愛(ài)龍教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院/生物醫(yī)學(xué)研究院石雨江教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院院長(zhǎng)/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)蔡秀軍教授、清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心/艾滋病綜合研究中心主任張林琦教授、上?？萍即髮W(xué)特聘教授/國(guó)際歐亞科學(xué)院院士/中國(guó)科學(xué)院曼谷創(chuàng)新合作中心主任姜標(biāo)教授、大道書(shū)院院長(zhǎng)/iHuman研究所執(zhí)行所長(zhǎng)劉志杰教授，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授/中國(guó)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)主任許文青教授、iHuman研究所助理所長(zhǎng)徐菲教授等特邀專(zhuān)家對(duì)研究工作作了評(píng)述，高度評(píng)價(jià)了研究成果對(duì)乙肝病毒研究和乙肝防治的重要意義。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1453
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：李娜
編輯：李華山
審核：郭玲
