清華新聞網(wǎng)9月18日電 清華大學(xué)藥學(xué)院蒯銳課題組近期研究揭示了脂質(zhì)體的流動(dòng)性和表面蛋白冠對(duì)其脾臟靶向遞送特性的影響，并基于該發(fā)現(xiàn)制備了能高效擴(kuò)增抗原特異性T細(xì)胞的脂質(zhì)納米疫苗，建立了一種能夠?qū)細(xì)胞高效募集到腫瘤組織并產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)的方法。
大量研究表明，增加實(shí)體瘤內(nèi)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量可提高腫瘤治療效果。雖然許多腫瘤疫苗通過(guò)靶向淋巴結(jié)能有效擴(kuò)增腫瘤抗原特異性T細(xì)胞，但這些T細(xì)胞并不總是能夠有效到達(dá)腫瘤，從而限制治療效果。以往研究表明，使用腫瘤疫苗后在腫瘤組織局部注射趨化因子或Toll樣受體激動(dòng)劑可以促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞向腫瘤組織的募集，但這一策略不適用于難以直接注射的腫瘤。理想的解決方案是設(shè)計(jì)一種疫苗使其不僅可以靶向淋巴器官激活大量的抗原特異性T細(xì)胞，同時(shí)還可以精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤微環(huán)境（如增加趨化因子或者黏附分子表達(dá)）以促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤組織的募集。但目前能安全有效地實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的方法依然非常欠缺。
通過(guò)調(diào)節(jié)超聲響應(yīng)性脂質(zhì)納米疫苗的流動(dòng)性和蛋白冠以控制T細(xì)胞免疫
針對(duì)以上瓶頸問(wèn)題，蒯銳課題組開(kāi)發(fā)了一種具有超聲波（Ultrasound，US）響應(yīng)性的脂質(zhì)納米疫苗（Liposomal Nanovaccine containing a Sonosensitizer,LNVS）以同時(shí)控制T細(xì)胞的擴(kuò)增及在腫瘤組織的募集。LNVS由脂質(zhì)體載體、疏水修飾的腫瘤抗原和佐劑、聲敏劑三個(gè)模塊構(gòu)成，其粒徑約為150納米。研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)在健康小鼠上脂質(zhì)體載體的高流動(dòng)性以及富含補(bǔ)體C3的蛋白冠對(duì)其在脾臟蓄積和激活T細(xì)胞應(yīng)答至關(guān)重要，降低脂質(zhì)膜的流動(dòng)性或者敲除小鼠體內(nèi)的補(bǔ)體C3均會(huì)顯著抑制脂質(zhì)體在脾臟的蓄積并降低抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。基于這些發(fā)現(xiàn)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了具有適宜流動(dòng)性和蛋白冠的超聲響應(yīng)性脂質(zhì)納米疫苗LNVS。
在小鼠腫瘤模型上，靜脈注射的LNVS一方面能高效蓄積在脾臟擴(kuò)增抗原特異性的T細(xì)胞；另一方面部分LNVS可被動(dòng)蓄積在腫瘤組織，在腫瘤組織應(yīng)用超聲波可以激活聲敏劑產(chǎn)生活性氧并顯著增加腫瘤組織中趨化因子和黏附分子的表達(dá)，最終促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤組織的募集。LNVS+US比傳統(tǒng)的聲動(dòng)力療法（SonodynamicTherapy, SDT）或者普通脂質(zhì)納米疫苗誘導(dǎo)更高水平的腫瘤內(nèi)抗原特異性T細(xì)胞，在多種小鼠腫瘤模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果，并能保護(hù)治愈的小鼠免于復(fù)發(fā)。清除循環(huán)系統(tǒng)中的T細(xì)胞顯著削弱治療效果，表明外周T細(xì)胞向腫瘤組織的募集對(duì)治療效果有重要貢獻(xiàn)。
該研究報(bào)道了一種利用超聲波響應(yīng)性的脂質(zhì)納米疫苗LNVS控制T細(xì)胞的擴(kuò)增和在腫瘤組織的募集的方法。靜脈注射的LNVS以一種高度依賴(lài)脂質(zhì)流動(dòng)性和表面蛋白冠組成的方式在脾臟蓄積并擴(kuò)增抗原特異性的T細(xì)胞。此外，部分LNVS可以被動(dòng)蓄積在腫瘤組織，并響應(yīng)超聲波產(chǎn)生活性氧進(jìn)而增加腫瘤組織中趨化因子和黏附分子的表達(dá)，最終促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞向腫瘤組織的募集并產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效果。
相關(guān)研究成果以“調(diào)節(jié)超聲響應(yīng)性脂質(zhì)納米疫苗的流動(dòng)性和蛋白冠以控制小鼠T細(xì)胞免疫應(yīng)答”（Tuning the fluidity and protein corona of ultrasound-responsive liposomal nanovaccines to program T cell immunity in mice）為題，于9月16日發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。
清華大學(xué)藥學(xué)院蒯銳研究員為論文通訊作者，蒯銳課題組2020級(jí)博士生何嘉為論文第一作者。蒯銳課題組已出站博士后王超鈺、方笑，博士后李君耀、沈雪瑩作出了重要貢獻(xiàn)。清華大學(xué)生命科學(xué)院教授李賽、博士后張俊霞、博士生彭程以及醫(yī)學(xué)院博士生李泓健為本課題的開(kāi)展提供了幫助。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)前沿交叉專(zhuān)項(xiàng)、篤實(shí)專(zhuān)項(xiàng)等的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52104-z
供稿：藥學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：任帥
編輯：李華山
審核：郭玲
