清華新聞網(wǎng)9月25日電 近日，清華大學(xué)生命學(xué)院、生命中心、免疫學(xué)研究所、膜生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的劉萬(wàn)里教授與國(guó)內(nèi)多位交叉學(xué)科研究者發(fā)現(xiàn)人類(lèi)記憶性B細(xì)胞所主要使用的IgG1型抗原受體（IgG1-BCR）膜聯(lián)重鏈的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)ITT-Tyr下游正五位的G396R變異體（rs117518546，IgG1-G396R）在東南亞中南半島為主的周邊地區(qū)人群呈現(xiàn)超高頻分布，并能增強(qiáng)針對(duì)危險(xiǎn)致命生物的IgG1型抗體防護(hù)反應(yīng)。整合分析現(xiàn)代人古代個(gè)體的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)和已經(jīng)滅絕的古智人DNA數(shù)據(jù)，揭示該變異體最早出現(xiàn)在抗體編碼基因組的人種（古智人和現(xiàn)代人）是五萬(wàn)年前的尼安德特古智人，且可能與2022年諾貝爾獎(jiǎng)得主斯萬(wàn)特·佩博博（Svante P??bo）發(fā)現(xiàn)于歐洲巴爾干半島的尼安德特古智人（Vindija個(gè)體）最直接相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解來(lái)自環(huán)境的選擇壓力如何在萬(wàn)年時(shí)空中塑造人群遺傳結(jié)構(gòu)，以及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)如何通過(guò)調(diào)控記憶性B細(xì)胞抗原受體IgG1-BCR的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)增強(qiáng)人類(lèi)抵御病原體的免疫力，具有重要的生物醫(yī)學(xué)意義。
環(huán)境中有害生物是人類(lèi)進(jìn)化中選擇壓力的主要來(lái)源。人類(lèi)個(gè)體的基因多態(tài)性影響了不同個(gè)體對(duì)病原體感染的免疫力。理論上，環(huán)境中有害生物體的地理分布和攻擊強(qiáng)度可以決定與免疫反應(yīng)相關(guān)的遺傳變異在全球不同人類(lèi)族群中的保留與固定頻率。作為適應(yīng)性免疫力的啟動(dòng)器、放大器和記憶性免疫力的儲(chǔ)存與提取模塊，人類(lèi)記憶性淋巴細(xì)胞的抗原受體復(fù)合物的遺傳變異，極有可能在人類(lèi)族群中展現(xiàn)出一定的保留和固定跡象。圍繞這個(gè)極具挑戰(zhàn)性和充滿(mǎn)趣味性的科學(xué)問(wèn)題，劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)以人類(lèi)IgG1抗體重鏈編碼基因IGHG1的一個(gè)單核苷酸級(jí)別的基因多態(tài)性為研究起點(diǎn)開(kāi)展工作。劉萬(wàn)里團(tuán)隊(duì)此前的研究已證實(shí)IgG1-G396R為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新風(fēng)險(xiǎn)因子，也是結(jié)直腸癌的新保護(hù)因子。因此分析IgG1-G396R這一遺傳多態(tài)性在人類(lèi)種群中的分布和起源，并闡明其與疾病易感性及人類(lèi)進(jìn)化史的關(guān)系，是一個(gè)極具科學(xué)意義和價(jià)值的課題。
首先，項(xiàng)目聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)分析全球不同大陸和次大陸現(xiàn)代人的超萬(wàn)人級(jí)別的大隊(duì)列人群基因組數(shù)據(jù)，以及小隊(duì)列但是包含142種稀少人類(lèi)族群的西蒙斯基因組多樣性計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)IgG1-G396R變異體在全球人口中出現(xiàn)顯著兩極化分布態(tài)勢(shì)，其在非洲、歐洲、美洲和大洋洲的主體人口中出現(xiàn)頻率極低，但是在布干維爾島、夏威夷、馬來(lái)西亞、中國(guó)傣族、泰國(guó)、越南胡志明市、中國(guó)南部漢族、孟加拉人群中出現(xiàn)頻率較高。
形成鮮明對(duì)照且有趣的是，這些人群主體在地理位置上也展現(xiàn)了集中在東南亞中南半島地區(qū)及其周邊人群的趨勢(shì)，但是IgG1-G396R在同為東亞國(guó)家的日本、韓國(guó)人群中比例明顯低于上述人群，并且在巴布亞新幾內(nèi)亞和澳大利亞土著個(gè)體中并未出現(xiàn)。對(duì)群體遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)IgG1-G396R在上述地區(qū)的人群中位于一個(gè)約300 kb的連鎖不平衡區(qū)塊上，而且具有較高的固定指數(shù)（Fst）；進(jìn)一步的基因連鎖分析發(fā)現(xiàn)在300 kb LD區(qū)塊中IgG1-G396R位點(diǎn)所在的更為突出的190 kb LD區(qū)塊進(jìn)一步展現(xiàn)了較低的核苷酸多樣性、Tajima D的負(fù)值，在選擇性清除分析中展現(xiàn)高被選擇性，表明該位點(diǎn)在進(jìn)化上受到正選擇壓力（如圖）。
IgG1-G396R變體在全球人群中的分布情況及其對(duì)IGHG1基因座的進(jìn)化選擇影響
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)190kb LD塊的IGHG1區(qū)域進(jìn)行主成分分析，發(fā)現(xiàn)其與Vindija和Chagyrskaya，這兩個(gè)尼安德特古智人個(gè)體基因組的聚類(lèi)最為接近。與基因組上其他的隨機(jī)190kb區(qū)段相比，尼安德特人的基因漸滲（genetic introgression）信號(hào)在該190 kb LD block-IGHG1區(qū)域尤為顯著。通過(guò)比較古智人基因組和現(xiàn)代人類(lèi)基因組中IGHG1基因座及其20kb側(cè)翼區(qū)域的單倍型，發(fā)現(xiàn)Vindija 和Chagyrskaya尼安德特人與現(xiàn)今東南亞及附近地區(qū)人群的進(jìn)化距離更近。具體到IgG1-G396R變異體位點(diǎn)本身，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Chagyrskaya尼安德特人作為一個(gè)古智人個(gè)體并不攜帶IgG1-G396R變異體，而Vindija尼安德特古智人可能是IgG1-G396R變異體的雜合子攜帶者；且從時(shí)間軸線(xiàn)尺度，Chagyrskaya尼安德特人出現(xiàn)也早于Vindija尼安德特古智人。更進(jìn)一步，針對(duì)存在于Vindija尼安德特人基因組中，但在尼日利亞伊巴丹約魯巴人中超過(guò)90%的個(gè)體不存在的基因變異進(jìn)行更深入分析，揭示這種尼安德特人單倍型在現(xiàn)今東南亞及其相關(guān)附近地區(qū)人群中的頻率最高發(fā)。最后，通過(guò)調(diào)查千人基因組中與G396R變異體緊密連鎖的9個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP），發(fā)現(xiàn)這9個(gè)SNP的分布與IgG1-G396R高度相似，而且這9個(gè)SNP均存在于 Vindija 和 Chagyrskaya尼安德特人基因組中。這些研究結(jié)果表明，IgG1-G396R變異體可能是在尼安德特人單倍型背景上富集，或出現(xiàn)在東南亞人群的祖先中。
為功能證明IgG1-G396R具有進(jìn)化選擇優(yōu)勢(shì)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中實(shí)施肺炎鏈球菌、新冠病毒、沙門(mén)氏菌、銀環(huán)蛇蛇毒等多種低劑量免疫聯(lián)合高劑量攻毒致死實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IgG1-G396R能夠通過(guò)增強(qiáng)抗體應(yīng)答，提高機(jī)體對(duì)病原微生物及毒蛇毒素的抵抗作用。此外通過(guò)對(duì)COVID-19病例隊(duì)列以及相應(yīng)的健康對(duì)照進(jìn)行了基因型分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)IgG1-G396R與COVID-19的易感性存在顯著相關(guān)性。IgG1-G396R與多個(gè)B細(xì)胞活化相關(guān)基因的表達(dá)水平顯著相關(guān)。進(jìn)一步的蛋白質(zhì)組學(xué)分析也驗(yàn)證了IgG1-G396R與多個(gè)免疫相關(guān)蛋白的豐度存在顯著關(guān)聯(lián)。招募IgG1-396R的純合攜帶者和IgG1-396G的純合攜帶者，發(fā)現(xiàn)IgG1-396R的純合攜帶者在接種新冠疫苗后產(chǎn)生的抗體水平和中和抗體效價(jià)明顯更高，進(jìn)一步證實(shí)這一變異對(duì)機(jī)體免疫功能的增強(qiáng)作用。在小鼠新冠感染實(shí)驗(yàn)中，研究人員構(gòu)建了攜帶人ACE2轉(zhuǎn)基因和人IgG1-G396R對(duì)應(yīng)小鼠基因突變（IgG1-G390R）的基因敲入小鼠，發(fā)現(xiàn)hACE2和IgG1-G390R雙基因修飾小鼠在SARS-CoV-2感染后表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫防御能力。
綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)的一系列交叉學(xué)科的研究結(jié)果揭示了宿主遺傳變異作為疾病表型的影響因素的重要性，特別是在新發(fā)SARS-CoV-2傳染病和其他人類(lèi)歷史上的感染事件中的潛在作用。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新的疫苗策略和治療手段提供了新的生物學(xué)基礎(chǔ)。此外，該研究還揭示環(huán)境中的復(fù)合型選擇壓力，如何在幾萬(wàn)年時(shí)空中綜合包括歷史、地理、生物的復(fù)合型事件因素，來(lái)塑造人群的適應(yīng)性免疫分子的遺傳結(jié)構(gòu)提供了新的科學(xué)見(jiàn)解和新的研究范式。
9月11日，相關(guān)研究成果以“IGHG1變異體表現(xiàn)出極化分布并增強(qiáng)針對(duì)危險(xiǎn)致病生物的IgG1抗體防護(hù)反應(yīng)”（An IGHG1variant exhibits polarized prevalence and confers enhanced IgG1 antibody responses against life-threatening organisms）為題，發(fā)表在《自然·免疫學(xué)》（Nature Immunology）上。
劉萬(wàn)里教授是論文的首要通訊作者（lead corresponding author），西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員陳相軍、華大生命科學(xué)研究院研究員金鑫、陸軍軍醫(yī)大學(xué)教授鄧國(guó)宏、北京大學(xué)教授黃巖誼、清華大學(xué)生命學(xué)院研究員郗喬然、復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院研究員陸路是論文的共同通訊作者（co-corresponding author）。該研究的完成需要大力整合臨床免疫學(xué)、基礎(chǔ)免疫學(xué)、分子進(jìn)化生物學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)、古人類(lèi)學(xué)、疫苗學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、傳染病學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢(shì)，因此由國(guó)內(nèi)外多家合作團(tuán)隊(duì)配合完成。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41590-024-01944-4
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
