清華新聞網(wǎng)9月26日電 以羧酸為底物的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建手性合成子的有力工具，但是利用自然界豐富的一級(jí)烷基脂肪酸的不對(duì)稱(chēng)脫羧C（sp3）-C（sp3）偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性分子仍然充滿(mǎn)挑戰(zhàn)。近日，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院齊湘兵課題組開(kāi)發(fā)了可見(jiàn)光促進(jìn)的鎳催化烷基鋯硼試劑與一級(jí)烷基脂肪酸NHPI酯的不對(duì)稱(chēng)自由基偶聯(lián)方法，高效立體選擇性地合成了具有高應(yīng)用價(jià)值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專(zhuān)一性地衍生出大量手性分子。該不對(duì)稱(chēng)偶聯(lián)反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)耐受度高，可用于復(fù)雜藥物分子和天然產(chǎn)物的后期官能團(tuán)化修飾。該反應(yīng)利用烷基鋯硼試劑自身的光學(xué)活性，在無(wú)額外光敏劑的條件下實(shí)現(xiàn)羧酸NHPI酯的脫羧反應(yīng)產(chǎn)生不穩(wěn)定的一級(jí)烷基自由基，烷基鋯硼試劑同時(shí)作為偶聯(lián)試劑，在鎳催化下實(shí)現(xiàn)了立體專(zhuān)一的自由基C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)。
圖1.脂肪酸自由基脫羧偶聯(lián)合成手性烷基硼分子
9月17日，相關(guān)研究成果以“對(duì)映選擇性脫羧酯C（sp3）-C（sp3）脂肪族氧化還原活性酯與寶石硼氮新世烯烷烴的交偶聯(lián)”（Enantioselective DecarboxylativeC(sp3)-C(sp3)Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters with gem-Borazirconocene Alkanes）為題，在線(xiàn)發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（Journal of the American Chemical Society）。
天然豐富廉價(jià)易得的脂肪族羧酸及其衍生物因其穩(wěn)定性、低毒性成為構(gòu)建復(fù)雜分子框架最豐富和多樣化的化學(xué)元件之一。過(guò)去幾十年來(lái)大量過(guò)渡金屬催化的脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)被開(kāi)發(fā)用于構(gòu)建新的碳碳鍵和碳雜原子鍵。脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)的高化學(xué)選擇性和官能團(tuán)耐受性使得生物活性分子和天然產(chǎn)物的后期多樣化修飾成為可能，為探索藥物化學(xué)空間提供了廣泛的途徑。盡管脂肪酸不對(duì)稱(chēng)脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但脂肪酸底物仍局限在α-雜原子或 α-羰基穩(wěn)定的羧酸前體，與具有穩(wěn)定自由基能力的α-雜原子和 α-羰基羧酸相比，通過(guò)未活化的一級(jí)脂肪羧酸脫羧產(chǎn)生不穩(wěn)定的一級(jí)烷基自由基而實(shí)現(xiàn)的C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍未得到充分發(fā)展（見(jiàn)圖2）。因此，開(kāi)發(fā)新的未活化的一級(jí)脂肪族羧酸及其衍生物不對(duì)稱(chēng)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)具有重要的應(yīng)用潛力。此外，烷基金屬參與的不對(duì)稱(chēng)脫羧偶聯(lián)是實(shí)現(xiàn)一級(jí)脂肪酸轉(zhuǎn)化的高效策略之一，然而目前已知的參與不對(duì)稱(chēng)脂肪酸脫羧偶聯(lián)的烷基金屬試劑主要局限在烷基鋅試劑。相比烷基鋅試劑，烷基鋯試劑可以通過(guò)天然來(lái)源豐富的烯烴在溫和條件下由氫鋯化反應(yīng)制備，這種多功能有機(jī)金屬物種表現(xiàn)出卓越的官能團(tuán)耐受性、獨(dú)特的光化學(xué)反應(yīng)活性，以及通過(guò)其“鏈行走”能力促進(jìn)遠(yuǎn)程 C?H鍵官能化的能力，成為了構(gòu)建手性C（sp3）-C（sp3）化學(xué)鍵的強(qiáng)大工具。對(duì)烷基鋯試劑光反應(yīng)活性的持續(xù)探索為開(kāi)發(fā)不對(duì)稱(chēng)光氧化還原方法開(kāi)辟了新途徑。該研究結(jié)合脂肪族羧酸和烷基鋯試劑的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)了一種可見(jiàn)光促進(jìn)的、鎳催化的對(duì)映收斂C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了廉價(jià)易得簡(jiǎn)單一級(jí)脂肪族羧酸NHPI酯與烷基鋯硼試劑的不對(duì)稱(chēng)交叉偶聯(lián)，高效立體選擇性的合成了具有高應(yīng)用價(jià)值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專(zhuān)一性地衍生出大量手性分子。
圖2.烷基羧酸的脫羧C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)
工作中，研究人員進(jìn)行了一系列條件篩選，以手性鄰二胺類(lèi)配體為立體選擇性控制源，采用藍(lán)光LED照射和金屬鎳絡(luò)合物催化，成功地實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱(chēng)脫羧C（sp3）-C（sp3）交叉偶聯(lián)，合成了手性烷基硼試劑。在底物拓展中，該反應(yīng)展現(xiàn)了出色的反應(yīng)效率和高對(duì)映選擇性，可以兼容酯、酰胺、呋喃、酮及醇等高活性、敏感官能團(tuán)，可用于藥物中間體和天然產(chǎn)物分子的直接化學(xué)修飾，以及通過(guò)烷基鋯的“鏈行走”能力對(duì)端位烯烴進(jìn)行遠(yuǎn)端C-H鍵活化，表現(xiàn)出優(yōu)異的應(yīng)用潛力。
此外，在機(jī)理研究中，研究人員通過(guò)自由基鐘實(shí)驗(yàn)以及一系列控制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了烷基羧酸NHPI酯在烷基鋯硼試劑以及LED藍(lán)光照射下產(chǎn)生了不穩(wěn)定的一級(jí)烷基自由基。結(jié)合該實(shí)驗(yàn)室對(duì)烷基鋯硼在藍(lán)光LED照射下均裂產(chǎn)生自由基和低價(jià)態(tài)鋯絡(luò)合物機(jī)制的研究，研究人員推測(cè)該反應(yīng)通過(guò)鎳催化的雙自由基交叉偶聯(lián)機(jī)理進(jìn)行。由于烷基鋯硼試劑均裂產(chǎn)生的Zr（III）和催化循環(huán)中產(chǎn)生的低價(jià)態(tài)鎳物種均可以誘導(dǎo)NHPI酯脫羧產(chǎn)生自由基，為了鑒定體系中真正的還原劑，研究人員進(jìn)行了一系列反應(yīng)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)探索。結(jié)果表明反應(yīng)速率只與烷基鋯硼相關(guān)，并且NHPI酯的轉(zhuǎn)化率與鎳催化劑載量無(wú)關(guān)，但與烷基鋯硼的濃度呈正相關(guān)，基于此研究人員推斷Zr（III）介導(dǎo)的還原脫羧可能是主要途徑。隨后，研究人員提出了兩條可能的反應(yīng)路徑，分別是來(lái)源于烷基羧酸NHPI酯的“一級(jí)自由基優(yōu)先加成”和來(lái)源于鋯硼均裂的“二級(jí)自由基優(yōu)先加成”路徑，并通過(guò)DFT計(jì)算對(duì)兩條路徑進(jìn)行了詳細(xì)的定量探索。結(jié)果表明“一級(jí)自由基優(yōu)先加成”路徑呈現(xiàn)出2.7 kcal/mol的ΔΔG差異，和實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加相符（見(jiàn)圖3）。
圖3.提出的可能機(jī)理
通過(guò)分析手性決定步驟的過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在兩種過(guò)渡態(tài)中，鄰苯二甲酰亞胺離子都通過(guò)N-Ni配位鍵以及與二胺配體的氫鍵與鎳中心結(jié)合。在優(yōu)勢(shì)構(gòu)象中，烷基硼自由基的頻哪醇部分與手性二胺配體形成氫鍵，可以避免來(lái)自配體溴原子的空間位阻，相反，在不利構(gòu)象中，為了減輕與手性配體的空間位阻，烷基硼自由基丟失了這一部分氫鍵。為了進(jìn)一步探索Zr（III）介導(dǎo)的NHPI酯脫羧，研究人員同樣對(duì)此過(guò)程進(jìn)行了DFT計(jì)算。NHPI酯最初與Cp2Zr（III）Cl復(fù)合物結(jié)合，形成穩(wěn)定的中間體 RG_cpx（見(jiàn)圖4），自旋密度圖顯示，未配對(duì)電子主要分布在鄰苯二甲酰亞胺環(huán)上。隨后，RG_cpx中N-O鍵均裂斷裂，在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上均有利，佐證了低價(jià)態(tài)鋯促進(jìn)的NHPI酯還原過(guò)程，并為脫羧前體自由基的產(chǎn)生提供了新的思路（見(jiàn)圖4）。
圖4.NHPI酯還原過(guò)程的IGMH分析和DFT研究
綜上，齊湘兵實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了可見(jiàn)光促進(jìn)的鎳催化烷基鋯硼試劑與廉價(jià)易得的一級(jí)羧酸NHPI酯的不對(duì)稱(chēng)自由基偶聯(lián)方法，高效合成了一系列具有高應(yīng)用價(jià)值的手性烷基硼化合物。利用烷基鋯試劑自身獨(dú)特的光敏特性及其在對(duì)映選擇性自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的潛力，為光氧化還原促進(jìn)的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)提供了新的思路。
齊湘兵副教授為論文通訊作者，齊湘兵實(shí)驗(yàn)室2020級(jí)TIMBR項(xiàng)目博士生王靜為論文第一作者。論文其他作者還包括齊湘兵實(shí)驗(yàn)室2020級(jí)PTN項(xiàng)目博士生白松霖和楊超博士。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金資助，在生物醫(yī)學(xué)交叉研究院完成。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1021/jacs.4c09245
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
