清華新聞網(wǎng)10月18日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院蒯銳課題組研究報(bào)道了一種基于透明質(zhì)酸和脂質(zhì)分子物理交聯(lián)獲得的“洋蔥式”多層脂質(zhì)體，闡明了納米結(jié)構(gòu)調(diào)控對(duì)小分子STING激動(dòng)劑的釋放和遞送行為的影響，并基于此平臺(tái)建立了一種能夠高效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答的方法。
通過(guò)系統(tǒng)給藥激活腫瘤組織內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的STING通路可促進(jìn)I型干擾素產(chǎn)生，進(jìn)而提高抗腫瘤免疫應(yīng)答，是一種極具潛力的腫瘤治療策略。然而，大多數(shù)STING激動(dòng)劑（如cGAMP）是帶負(fù)電的親水性小分子，在系統(tǒng)給藥后易從體內(nèi)快速清除。此外，這類(lèi)分子透過(guò)生物膜的效率低，難以高效到達(dá)APCs細(xì)胞質(zhì)激活STING通路。雖然科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了多種不同種類(lèi)的脂質(zhì)或聚合物納米粒以提高藥物向細(xì)胞質(zhì)的遞送效率，但這些納米粒依然面臨諸多挑戰(zhàn)。例如在靶細(xì)胞內(nèi)可實(shí)現(xiàn)高效細(xì)胞質(zhì)遞送的納米粒在血液循環(huán)中容易過(guò)早釋放藥物，而在血液循環(huán)中穩(wěn)定的納米粒難以在靶細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)高效的細(xì)胞質(zhì)遞送。如何兼顧納米粒的穩(wěn)定性和高效的細(xì)胞質(zhì)遞送依然是亟待解決的問(wèn)題。
圖1.普通脂質(zhì)體（LC）和物理交聯(lián)的多層脂質(zhì)體（HLHC）的作用過(guò)程示意圖
受到洋蔥多層結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，將具有高效細(xì)胞質(zhì)遞送但穩(wěn)定性差的脂質(zhì)制備成多層結(jié)構(gòu)有望在保留細(xì)胞質(zhì)遞送優(yōu)勢(shì)的前提下兼顧穩(wěn)定性。然而，目前適用于系統(tǒng)給藥的小分子緩釋多層脂質(zhì)體（粒徑100納米或以下）依然非常缺乏。此外，傳統(tǒng)的維持多層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法多為化學(xué)交聯(lián)的形式，而化學(xué)交聯(lián)劑的使用容易引發(fā)安全風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也極大增加了工藝的復(fù)雜性?；谝陨媳尘?，蒯銳課題組開(kāi)發(fā)了一種基于透明質(zhì)酸（HA）和脂質(zhì)分子物理交聯(lián)制備的多層脂質(zhì)體用于高效遞送STING激動(dòng)劑cGAMP，該制劑被命名為HLHC（HA-lipidhybrid nanoparticles encapsulating cGAMP）。使用微流控裝置將HA、脂質(zhì)分子、cGAMP按特定比例混合后可連續(xù)大量制備具有多層結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體HLHC。電鏡下HLHC呈現(xiàn)出典型的“洋蔥式”斷面結(jié)構(gòu)。體外研究表明相比于含有cGAMP的普通脂質(zhì)體對(duì)照組LC（Liposomal cGAMP），HLHC具有更好的穩(wěn)定性和緩釋特性，能將更多的小分子遞送到細(xì)胞質(zhì)中激活STING通路，進(jìn)而顯著增強(qiáng)細(xì)胞分泌I型干擾素的能力。體內(nèi)研究表明HLHC的多層結(jié)構(gòu)可以顯著延長(zhǎng)cGAMP的循環(huán)時(shí)間，增加其在腫瘤部位的蓄積，更好激活瘤內(nèi)APCs的STING通路。單次靜脈注射HLHC即可在小鼠體內(nèi)引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫應(yīng)答并消退皮下MC38腫瘤，與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合后能消退B16F10黑色素瘤。此外，經(jīng)過(guò)治療的小鼠可建立長(zhǎng)期的免疫記憶并免于腫瘤復(fù)發(fā)。
圖2.普通脂質(zhì)體（LC）和物理交聯(lián)的多層脂質(zhì)體（HLHC）的電鏡結(jié)構(gòu)（比例尺為100納米）
該研究報(bào)道了一種利用透明質(zhì)酸和脂質(zhì)分子層物理交聯(lián)形成多層脂質(zhì)體的方法，克服了傳統(tǒng)納米粒在系統(tǒng)給藥時(shí)難以兼顧穩(wěn)定性和細(xì)胞質(zhì)遞送效率的不足。單次靜脈注射HLHC即可產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，消退腫瘤并建立持久的免疫記憶。此外，該制劑具有簡(jiǎn)單易于制備的特點(diǎn)，有望用于其他小分子的高效遞送。
相關(guān)研究成果以“單劑量物理交聯(lián)透明質(zhì)酸和脂質(zhì)雜合納米粒遞送環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸可消除已建立的腫瘤”（Single-Dose Physically Cross-Linked Hyaluronic Acid and Lipid Hybrid Nanoparticles Containing Cyclic Guanosine Monophosphate?Adenosine Monophosphate Eliminate Established Tumors）為題，于10月17日發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)·納米》（ACS Nano）。
清華大學(xué)藥學(xué)院蒯銳研究員為論文的通訊作者；蒯銳課題組已畢業(yè)博士俞錦超為論文的第一作者。蒯銳課題組博士生李昕艷、孫楠，博士后李君耀作出了重要貢獻(xiàn)。清華大學(xué)生命科學(xué)院教授李賽、博士生彭程，藥學(xué)院本科生黃加一為本課題的開(kāi)展提供了幫助。研究得到了國(guó)家高層次人才計(jì)劃青年項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)前沿交叉專(zhuān)項(xiàng)、篤實(shí)專(zhuān)項(xiàng)等的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c10673
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
