清華新聞網(wǎng)10月30日電 離子通道作為全球藥物開(kāi)發(fā)的第二大目標(biāo)，全球批準(zhǔn)的藥物中有近18%通過(guò)離子通道獲得療效。然而，目前的治療手段只涉及所有已知離子通道中的8%，表明治療創(chuàng)新的巨大潛力尚未被充分開(kāi)發(fā)。
盡管小分子和多肽調(diào)節(jié)劑一直是離子通道藥物開(kāi)發(fā)的主要重點(diǎn)，但是由于在亞型選擇性及免疫原性等方面的表現(xiàn)通常不盡人意，單克隆抗體（mAbs）作為一種有前途的替代方式，因其卓越的選擇性而受到越來(lái)越多的關(guān)注。然而許多離子通道抗體藥物由于其暴露在細(xì)胞外的潛在結(jié)合表位有限，通常會(huì)產(chǎn)生親和力較低或非功能性的單克隆抗體。如何構(gòu)建出離子通道的強(qiáng)效功能性抗體仍然是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。
NaV1.7是一類(lèi)新型鎮(zhèn)痛療法的潛在靶點(diǎn)，但目前的抗NaV1.7抗體親和力和效力都比較低。為了克服這一挑戰(zhàn)，近日，清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟副教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)“通道內(nèi)雙表位交聯(lián)策略”針對(duì)電壓門(mén)控鈉通道NaV1.7構(gòu)建了強(qiáng)效且具有選擇性的抗NaV1.7抗體。
研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)構(gòu)建針對(duì)電壓感應(yīng)結(jié)構(gòu)域II和IV（VSDII和VSDIV）的雙特異性抗體，觀(guān)察到了更強(qiáng)的NaV1.7抑制活性。此外，研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了小分子配體-抗體共軛物來(lái)特異性地靶向VSDII和VSDIV。在這兩種形式中，連接子的長(zhǎng)度是決定有效雙表位交聯(lián)的關(guān)鍵因素。其中一種小分子配體-抗體共軛物（1080-PEG7-ACDTB）顯示出最高的抑制活性，半失活狀態(tài)下的IC50為0.06 ± 0.01 nM，對(duì)NaV1.7的親和力相比親本抗體顯著增加了兩個(gè)數(shù)量級(jí)。此外，它展示出比親本小分子配體更強(qiáng)的亞型選擇性，針對(duì)其他NaV通道的選擇性超過(guò)1000倍。最后，研究團(tuán)隊(duì)深入研究了1080-PEG7-ACDTB對(duì)NaV1.7門(mén)控動(dòng)力學(xué)的影響及體內(nèi)外表征，以及在不同小鼠模型中的鎮(zhèn)痛效果。
該研究為開(kāi)發(fā)表達(dá)水平較低、胞外抗體表位有限的困難離子通道靶點(diǎn)的有效特異性抗體提供了一種新方法，有望推動(dòng)離子通道藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng)新。
通過(guò)“通道內(nèi)雙表位交聯(lián)策略”針對(duì)電壓門(mén)控鈉通道NaV1.7構(gòu)建強(qiáng)效且具有選擇性的抗NaV1.7抗體
相關(guān)研究成果以“通過(guò)‘通道內(nèi)雙表位交聯(lián)策略’針對(duì)電壓門(mén)控鈉通道NaV1.7構(gòu)建了強(qiáng)效且具有選擇性的抗NaV1.7抗體”（Intra-channel bi-epitopic crosslinking unleashes ultrapotent antibodies targeting NaV1.7 for pain alleviation）為題，于10月25日發(fā)表于《細(xì)胞醫(yī)學(xué)報(bào)道》（Cell Reports Medicine）。
杜娟娟為論文通訊作者，清華大學(xué)藥學(xué)院2017級(jí)博士生張亞寧（PTN項(xiàng)目）、2021級(jí)博士生丁燕超和2023級(jí)博士生曾子顏為論文第一作者。清華大學(xué)X射線(xiàn)晶體平臺(tái)和藥學(xué)技術(shù)中心、顏寧教授、肖百龍教授及北京大學(xué)黃卓教授為該研究提供了重要幫助。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、清華大學(xué)主動(dòng)科學(xué)研究計(jì)劃、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高等創(chuàng)新中心和清華-北京生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379124005470?via%3Dihub=
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
