清華新聞網(wǎng)11月21日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組報(bào)道了他們?cè)谛滦蚫yotropic重排反應(yīng)的開(kāi)發(fā)及其在天然產(chǎn)物合成應(yīng)用方面取得的最新研究成果。
β-內(nèi)酯dyotropic（雙向）重排是一類(lèi)獨(dú)特的周環(huán)反應(yīng)，具有良好的立體專(zhuān)一性和化學(xué)選擇性，是構(gòu)建多取代γ-丁內(nèi)酯及相關(guān)結(jié)構(gòu)單元的高效合成方法。唐葉峰課題組長(zhǎng)期致力于β-內(nèi)酯雙向重排反應(yīng)的研究，在擴(kuò)展反應(yīng)類(lèi)型、揭示反應(yīng)機(jī)理以及挖掘合成應(yīng)用價(jià)值等方面取得了一系列具有創(chuàng)新性和系統(tǒng)性的研究成果。在研究過(guò)程中，唐葉峰課題組發(fā)現(xiàn)作為β-內(nèi)酯的氮雜等價(jià)物——β-內(nèi)酰胺的雙向重排反應(yīng)至今尚未有報(bào)道。究其原因，雖然從熱力學(xué)角度來(lái)說(shuō)，β-內(nèi)酰胺擴(kuò)環(huán)生成γ-內(nèi)酰胺的過(guò)程相比于β-內(nèi)酯的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)更加有利（可釋放出更大的環(huán)張力），但計(jì)算化學(xué)表明，在Lewis酸促進(jìn)的“單活化”模式下，β-內(nèi)酰胺雙向重排反應(yīng)的活化能遠(yuǎn)高于β-內(nèi)酯，因此從動(dòng)力學(xué)角度來(lái)看，前者在常規(guī)條件下難以發(fā)生。事實(shí)上，盡管歷史上曾經(jīng)報(bào)道過(guò)的一些β-內(nèi)酰胺擴(kuò)環(huán)反應(yīng)在形式上與dyotropic重排有一定相似之處，但從反應(yīng)機(jī)理來(lái)看，它們均是碳正離子參與的分步過(guò)程，與經(jīng)典的dyotropic重排存在本質(zhì)區(qū)別。
研究中，唐葉峰課題組針對(duì)β-內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，提出了一種新穎的“雙活化”反應(yīng)模式，即利用β-內(nèi)酰胺中的酰胺基和N原子保護(hù)基同時(shí)與兩當(dāng)量Lewis酸配位，使得C4-N1鍵變得更加活化，從而更容易參與dyotropic反應(yīng)。計(jì)算化學(xué)表明，在雙活化模式下，β-內(nèi)酰胺的C4-N1鍵σ*軌道能量會(huì)進(jìn)一步降低，同時(shí)dyotropic重排反應(yīng)的活化能也隨之降低，更加接近β-內(nèi)酯的活性。依據(jù)這一策略，唐葉峰課題組最終實(shí)現(xiàn)了首例β-內(nèi)酰胺雙向重排反應(yīng)。
研究人員首先以環(huán)己基取代的β-內(nèi)酰胺作為模型底物，對(duì)不同底物和反應(yīng)條件的組合進(jìn)行了系統(tǒng)研究。結(jié)果表明，N-Ms-β-內(nèi)酰胺/MgBr2·Et2O和N-Ts-β-內(nèi)酰胺/EtAlCl2兩種組合給出較好的反應(yīng)性和化學(xué)選擇性。在此基礎(chǔ)上，研究人員對(duì)該反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了系統(tǒng)考察，并根據(jù)發(fā)生遷移的基團(tuán)性質(zhì)不同，將所有底物分為H遷移、烷基遷移和芳基遷移三個(gè)大類(lèi)。其中，所有芳基遷移的dyotropic重排反應(yīng)都展現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性和立體專(zhuān)一性，推測(cè)該類(lèi)反應(yīng)可能是通過(guò)苯鎓離子中間體進(jìn)行。隨后，研究人員通過(guò)計(jì)算化學(xué)和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的手段，對(duì)β-內(nèi)酰胺dyotropic重排反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入研究。結(jié)果表明，在強(qiáng)Lewis酸（EtAlCl2）條件下發(fā)生的H遷移和烷基遷移反應(yīng)具有明顯的分步（stepwise）性質(zhì)，而在相對(duì)較弱的Lewis酸（MgBr2·Et2O）條件下發(fā)生的H遷移反應(yīng)則是一個(gè)協(xié)同異步（asynchronous concerted）過(guò)程。此外，研究人員進(jìn)一步通過(guò)手性底物反應(yīng)前后的ee值變化驗(yàn)證了上述計(jì)算結(jié)果的合理性。
圖1.研究背景——β-內(nèi)酯和β-內(nèi)酰胺dyotropic重排反應(yīng)比較
在上述合成方法建立的基礎(chǔ)上，唐葉峰課題組針對(duì)三環(huán)海洋生物堿進(jìn)行了全合成研究。以商業(yè)可得的手性源為起始原料，利用H遷移dyotropic重排反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，以11?12步的最長(zhǎng)線(xiàn)性步驟，發(fā)散式地完成了三種不同骨架類(lèi)型的三環(huán)海洋生物堿(–)-lepadiformine A、(+)-cylindricine C、(–)-fasicularin的不對(duì)稱(chēng)全合成，充分展現(xiàn)了上述合成方法的實(shí)用價(jià)值。
圖2.β-內(nèi)酰胺dyotropic重排反應(yīng)研究及其在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用
綜上所述，唐葉峰課題組首次實(shí)現(xiàn)了β-內(nèi)酰胺的dyotropic重排反應(yīng)，并對(duì)底物普適性和反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)考察和研究。在此基礎(chǔ)上，將該反應(yīng)成功應(yīng)用于三環(huán)海洋生物堿的全合成，展示了其在復(fù)雜分子合成中的應(yīng)用潛力。該工作不僅豐富了dyotropic重排反應(yīng)類(lèi)型，同時(shí)將該類(lèi)重排反應(yīng)的合成邊界擴(kuò)展到生物堿類(lèi)天然產(chǎn)物和含氮雜環(huán)分子，具有重要的研究意義和價(jià)值。
相關(guān)研究成果以“β-內(nèi)酰胺雙向重排：反應(yīng)發(fā)展、機(jī)理研究及其在三環(huán)海洋生物堿全合成中的應(yīng)用”（Dyotropic Rearrangement of β-Lactams: Reaction Development, Mechanistic Study, and Application to the Total Syntheses of Tricyclic Marine Alkaloids）為題發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed.）。
研究由唐葉峰課題組獨(dú)立完成，課題組已畢業(yè)博士生李蕓杉和2021級(jí)博士生張靖陽(yáng)為共同第一作者，藥學(xué)院唐葉峰教授為論文通訊作者。課題組在讀博士生陳燚、龐家華和已畢業(yè)碩士生陳躍杰也為課題研究作出了重要貢獻(xiàn)。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金和北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心的資助。
論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202414985
供稿：藥學(xué)院
題圖設(shè)計(jì)：梁晨
編輯：李華山
審核：郭玲
