清華新聞網(wǎng)1月20日電 鼻塞、流膿涕、呼吸只能靠嘴、嗅覺(jué)失靈、頭痛難眠……罹患慢性鼻竇炎鼻息肉的患者，飽受這一系列癥狀困擾，總在疑惑“為什么鼻炎總是反反復(fù)復(fù)”。殊不知，這類(lèi)過(guò)敏性疾病成為世界難題已久。北京時(shí)間1月16日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院祁海教授團(tuán)隊(duì)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科張羅教授團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)生命學(xué)院王建斌副教授團(tuán)隊(duì)，在《自然》（Nature）發(fā)表最新合作研究成果“表達(dá)顆粒酶K的CD8+T細(xì)胞促進(jìn)復(fù)發(fā)性氣道炎癥疾病”（GZMK-expressing CD8+Tcells promote recurrent airway inflammatory diseases），揪出了這類(lèi)頑疾背后的“真兇”——一類(lèi)全新的記憶性CD8+T細(xì)胞，找到了難治性慢性鼻竇炎鼻息肉反復(fù)發(fā)作的全新免疫學(xué)機(jī)制。
這項(xiàng)“中國(guó)發(fā)現(xiàn)”有望打破慢性鼻竇炎鼻息肉容易復(fù)發(fā)、并發(fā)癥多、患者生活質(zhì)量差的現(xiàn)狀，通過(guò)揭示新藥物靶點(diǎn)和全新作用機(jī)制，為改變慢性鼻病乃至其他過(guò)敏性疾病的治療格局提供重要的理論依據(jù)和實(shí)踐指南。
Nature網(wǎng)站論文截圖
十年研究揭示鼻病頑疾的潛在病因
慢性鼻竇炎是一種常見(jiàn)的慢性鼻病，其癥狀通常表現(xiàn)為鼻塞、流膿涕、嗅覺(jué)減退或喪失、頭痛等，影響全球數(shù)億人的生活質(zhì)量。
隨著空氣污染、過(guò)敏源的增加以及生活環(huán)境的變化，尤其是在城市化進(jìn)程加快的地區(qū)，慢性鼻炎的發(fā)病率逐年上升，而慢性鼻炎未得到有效治療時(shí)，常常會(huì)發(fā)展為鼻息肉。過(guò)敏性鼻炎、環(huán)境污染、長(zhǎng)期接觸有害氣體等因素，都是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因。此外，現(xiàn)代人生活壓力加大、免疫功能失調(diào)等，也使得鼻息肉的發(fā)生更加普遍，且患者的年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。慢性鼻炎和鼻息肉不僅影響患者的日常生活和工作效率，還可能引發(fā)其他并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。該類(lèi)疾病癥狀干擾患者日常生活，術(shù)后易復(fù)發(fā)，尋找治療新靶點(diǎn)是困擾全世界基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者和臨床醫(yī)生的難題。以往研究常局限于描述性病理分析，缺乏深入的體內(nèi)細(xì)胞功能和機(jī)制研究。
為了攻克這一難題，解決數(shù)千萬(wàn)患者的“呼吸之痛”，清華大學(xué)的基礎(chǔ)科研團(tuán)隊(duì)和北京同仁醫(yī)院的臨床團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)近十年不懈探索，最終發(fā)現(xiàn)了個(gè)中關(guān)鍵——一群不同尋常的記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞。
記憶CD8+T細(xì)胞新功能、補(bǔ)體激活新通路、過(guò)敏與氣道炎癥復(fù)發(fā)的新機(jī)制
“免疫衛(wèi)士”成疾病復(fù)發(fā)“元兇”
如果把白細(xì)胞比作一支守護(hù)人體健康的“部隊(duì)”，那么T淋巴細(xì)胞就是其中可以實(shí)施精準(zhǔn)打擊的“精銳”。其中，被稱(chēng)為記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞的是“特種兵”，在與病毒的斗爭(zhēng)中千錘百煉成為經(jīng)驗(yàn)之師，能在機(jī)體再次遭遇同樣敵人時(shí)迅速投入戰(zhàn)斗。它們通過(guò)使用穿孔素在被病毒感染的細(xì)胞上打孔，并注入一種被稱(chēng)為顆粒酶B的“毒素”來(lái)殺死這些細(xì)胞，從而消滅病毒。人體里還有一種被稱(chēng)為補(bǔ)體的重要防御系統(tǒng)，通常由識(shí)別了病毒的抗體來(lái)激活，通過(guò)在病毒感染的細(xì)胞表面打孔來(lái)殺死細(xì)胞，并通過(guò)從血液里招募白細(xì)胞來(lái)促進(jìn)炎癥反應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析病人的鼻息肉組織，發(fā)現(xiàn)了一群不同尋常的記憶性CD8+T淋巴細(xì)胞。這些細(xì)胞不表達(dá)傳統(tǒng)的顆粒酶B卻分泌顆粒酶K，并且在每次疾病復(fù)發(fā)時(shí)都會(huì)出現(xiàn)在息肉組織。這些T細(xì)胞似乎識(shí)別了過(guò)敏原和進(jìn)入呼吸道的病原成分。重要的是，顆粒酶K不需要抗體就可以直接激活身體里的補(bǔ)體系統(tǒng)，加重組織細(xì)胞損傷，使炎癥反應(yīng)愈演愈烈。更為棘手的是，這些分泌顆粒酶K的細(xì)胞尤其“活躍”，會(huì)源源不斷地從外周血奔赴鼻組織，循環(huán)往復(fù)，生生把小病拖成“老大難”，讓鼻竇炎反復(fù)發(fā)作，難以治愈。
基于這些重要發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)一步探索了通過(guò)抑制顆粒酶K來(lái)治療疾病的可能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，清除或抑制CD8+T淋巴細(xì)胞中的顆粒酶K，可以顯著減輕炎癥，達(dá)到良好的治療效果。這些結(jié)果表明，顆粒酶K和分泌這一物質(zhì)的記憶性CD8+T細(xì)胞是難治性慢性鼻竇炎鼻息肉復(fù)發(fā)的重要因素，很可能成為預(yù)測(cè)這類(lèi)疾病進(jìn)展和治療響應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。
開(kāi)創(chuàng)性研究或?qū)⒏淖冎委煾窬?/strong>
基于清華大學(xué)與北京同仁醫(yī)院的這項(xiàng)合作研究，顆粒酶K將會(huì)是慢性鼻竇炎鼻息肉和相關(guān)過(guò)敏性疾病的一個(gè)全新藥物靶點(diǎn)。未來(lái)，通過(guò)靶向顆粒酶K的藥物分子來(lái)控制炎癥、減少?gòu)?fù)發(fā)，可能成為突破這一類(lèi)疾病治療格局的新路徑。祁海表示，這項(xiàng)研究是基礎(chǔ)與臨床的完美結(jié)合，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)篩選得到針對(duì)顆粒酶K的候選抑制劑，藥物研發(fā)工作也在通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)移后有序開(kāi)展。張羅表示，能解決臨床疾病問(wèn)題最重要，希望盡快推進(jìn)并能早日開(kāi)啟嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，最終能使更有效、更安全的藥物惠及患者。
研究通過(guò)發(fā)現(xiàn)一類(lèi)全新的記憶性CD8?T細(xì)胞亞群，解析顆粒酶K通過(guò)激活補(bǔ)體促進(jìn)炎癥的全新通路，提出了以慢性鼻竇炎鼻息肉為代表的呼吸道慢性炎癥背后的免疫學(xué)新機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新治療方法奠定了理論基礎(chǔ)。它的發(fā)表，標(biāo)志著中國(guó)學(xué)者在難治性慢性鼻竇炎鼻息肉研究及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)走在了國(guó)際前沿。
清華大學(xué)教授祁海、北京同仁醫(yī)院教授張羅、清華大學(xué)副教授王建斌和清華大學(xué)副研究員劉欣為論文共同通訊作者。北京同仁醫(yī)院研究員藍(lán)鳳，清華大學(xué)生命學(xué)院博士生李籍舟、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生繆文軒、生命學(xué)院博士生孫菲為論文共同第一作者。北京同仁醫(yī)院教授王成碩、教授王向東和主任醫(yī)師段甦為課題作出了重要貢獻(xiàn)。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華大學(xué)自主科研計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、山西醫(yī)科大學(xué)-清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院前沿醫(yī)藥生物技術(shù)研究專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)與新基石基金會(huì)的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08395-9
供稿：醫(yī)學(xué)院
編輯：肖零
審核：郭玲
