清華新聞網(wǎng)3月11日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院錢(qián)鋒課題組研究報(bào)道了氟米松作為一種高效去活化胰腺星狀細(xì)胞（PSC）的候選藥物，并提供了基于白蛋白的靶向PSC藥物遞送手段，為實(shí)現(xiàn)針對(duì)PSC的胰腺癌治療策略提供了新的思路。
腫瘤微環(huán)境是導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管腺癌預(yù)后不佳的關(guān)鍵因素，活化的PSC驅(qū)動(dòng)腫瘤微環(huán)境內(nèi)復(fù)雜的相互作用，導(dǎo)致對(duì)化療耐藥和免疫耐受微環(huán)境的形成，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。因此，如何調(diào)節(jié)PSC的去活化對(duì)胰腺癌的治療至關(guān)重要。研究中，研究團(tuán)隊(duì)試圖回答靶向去活化PSC中“遞送什么藥物”和“如何實(shí)現(xiàn)遞送”這兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
首先，研究利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)工具建立了一套多維度評(píng)估方法，用于定量比較多個(gè)潛在候選化合物的PSC去活化能力。通過(guò)對(duì)PSC表型和功能影響的綜合評(píng)估，氟米松在細(xì)胞水平和動(dòng)物模型中均表現(xiàn)出高效的PSC去活化作用。進(jìn)一步研究表明，氟米松通過(guò)PSC去活化從而重塑腫瘤微環(huán)境，并且能夠調(diào)控PSC的蛋白分泌以及與腫瘤細(xì)胞的相互作用。
此外，研究發(fā)現(xiàn)活化的PSC表現(xiàn)出增強(qiáng)的白蛋白內(nèi)吞作用，基于此現(xiàn)象提出了白蛋白結(jié)合藥物可以作為靶向PSC的藥物遞送策略。研究設(shè)計(jì)了白蛋白與氟米松的化學(xué)偶聯(lián)物并驗(yàn)證了其能夠維持PSC去活化的功能，白蛋白偶聯(lián)氟米松顯著改善了腫瘤微環(huán)境，從而協(xié)同增強(qiáng)了吉西他濱在KPC小鼠胰腺腫瘤模型中的抗腫瘤效果。
白蛋白偶聯(lián)氟米松去活化PSC并重塑腫瘤微環(huán)境
研究通過(guò)對(duì)氟米松去活化PSC的功能和機(jī)制研究表明了其對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用，揭示了其在臨床腫瘤治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。此外，與白蛋白的結(jié)合改善了氟米松的安全性和靶向性，為PSC靶向藥物在胰腺癌治療中的應(yīng)用提供了新的途徑。未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)還將深入探究氟米松的藥理作用機(jī)制以及白蛋白的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，以深入理解白蛋白偶聯(lián)氟米松的PSC靶向作用機(jī)制。
相關(guān)研究成果以“白蛋白偶聯(lián)氟米松用于靶向去活化胰腺星狀細(xì)胞”（Albumin-Conjugated Flumethasone for Targeting and Normalization of Pancreatic Stellate Cells）為題，于2月22日發(fā)表于《控釋雜志》（Journal of Controlled Release）。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授錢(qián)鋒為論文通訊作者，藥學(xué)院2021級(jí)博士生王開(kāi)新、2017級(jí)博士生孫夢(mèng)楠（已畢業(yè)，現(xiàn)為北京大學(xué)深圳研究生院博士后）為論文共同第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委和北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.02.046
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
封面圖設(shè)計(jì)：賀茂藤
審核：郭玲
