清華新聞網(wǎng)3月14日電 細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞中保守的降解性代謝通路，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)及生存起著至關(guān)重要的作用，自噬的異常與諸多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，例如癌癥等。多年來(lái)，領(lǐng)域內(nèi)的科學(xué)家一直在試圖靶向自噬來(lái)治療癌癥。但目前尚未有特異性靶向自噬而治療癌癥的藥物被成功開(kāi)發(fā)，其重要原因是導(dǎo)致自噬失調(diào)的具體分子事件，特別是癌癥相關(guān)自噬和生理性自噬（如饑餓誘導(dǎo)的自噬）之間的差異尚未闡明。隨著對(duì)自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中調(diào)控作用的研究，靶向自噬的腫瘤治療逐漸變得重要，現(xiàn)在已經(jīng)報(bào)道了通用靶向溶酶體（自噬）的藥物氯喹作為腫瘤治療的自噬通用藥物，但是氯喹的非特異性會(huì)影響到很多生理過(guò)程，例如會(huì)抑制機(jī)體基礎(chǔ)自噬和機(jī)體的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致靶向自噬抑制腫瘤的臨床應(yīng)用遇到瓶頸。
3月7日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葛亮課題組、藥學(xué)院張敏課題組與廣州醫(yī)科大學(xué)馮杜課題組合作，以“致癌性RAS通過(guò)P38-ULK1-PI4KB軸誘導(dǎo)一種獨(dú)特形式的非經(jīng)典自噬”（Oncogenic RAS Induces a Distinctive Form of Non-Canonical Autophagy Mediated by the P38-ULK1-PI4KB Axis）為題在《細(xì)胞研究》（Cell Research）上發(fā)文。研究報(bào)道了RAS突變腫瘤過(guò)程中異常自噬的調(diào)控機(jī)制（圖1），并發(fā)現(xiàn)異常自噬的特有細(xì)胞器，揭示了靶向PI4KB磷酸化可以特異性抑制RAS突變腫瘤的發(fā)生發(fā)展。與傳統(tǒng)自噬通用藥物氯喹作用不同，Tat-Pep.1促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。
圖1.RINCAA調(diào)控機(jī)制
研究人員以RAS突變的癌癥模型探索自噬在腫瘤中的詳細(xì)分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一種由RAS突變表達(dá)誘導(dǎo)的非經(jīng)典自噬，命名為RINCAA （RAS-Induced non-canonical autophagy via ATG8ylation）。與饑餓誘導(dǎo)的自噬相比，RINCAA受不同的自噬因子調(diào)控，形成ATG8家族蛋白（如LC3和GABARAP）標(biāo)記的多膜泡和多層結(jié)構(gòu)的非經(jīng)典自噬體結(jié)構(gòu)，將其命名為RIMMBA（RAS-induced multivesicular/multilaminar bodies of ATG8ylation）（圖2）。
圖2. 電鏡觀(guān)察饑餓誘導(dǎo)的自噬體與RAS誘導(dǎo)的RIMMBA RINCAA的一個(gè)顯著特征是經(jīng)典自噬通路中的PI3K被替換為PI4KB。研究者鑒定了P38-ULK1-PI4KB-WIPI2級(jí)聯(lián)信號(hào)控制這一過(guò)程，KRAS激活下游P38通路，進(jìn)一步促進(jìn)ULK1的激活。激活的ULK1促進(jìn)PI4KB在S256和T263位點(diǎn)磷酸化并促進(jìn)PI4P的產(chǎn)生，WIPI2作為PI4P效應(yīng)器招募ATG16L1/ATG12-ATG5酯化復(fù)合體促進(jìn)ATG8ylation和非經(jīng)典自噬體的形成
在RAS突變的腫瘤細(xì)胞系與結(jié)直腸癌病人中，PI4KB在S256與T263位點(diǎn)的磷酸化水平均顯著上調(diào)，表明PI4KB在S256與T263位點(diǎn)的磷酸化可能作為RAS突變腫瘤治療的一個(gè)非經(jīng)典自噬的特異性靶點(diǎn)。研究人員設(shè)計(jì)并合成的Tat-Pep1底物肽可以靶向抑制PI4KB在S256與T263位點(diǎn)的磷酸化進(jìn)而抑制RINCAA活性，最終抑制KPC胰腺癌模型的腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)KPC胰腺癌模型生存期，效果比自噬通用藥物氯喹更好（圖3）。Tat-Pep1底物肽靶向RINCAA的高特異性同時(shí)保持機(jī)體的免疫活性，奠定了PI4KB磷酸化可作為一種非常有潛力的靶向自噬的腫瘤治療靶點(diǎn)。未來(lái)基于靶向PI4KB在S256和T263磷酸化的小分子藥物也將為臨床RAS突變腫瘤病人帶來(lái)新的希望。
圖3.Tat-Pep1抑制KPC小鼠腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)其生存期
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授葛亮、藥學(xué)院副教授張敏和廣州醫(yī)科大學(xué)教授馮杜為論文通訊作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后王曉娟、博士后李樹(shù)林和廣州醫(yī)科大學(xué)2021級(jí)博士生林士茵（已畢業(yè)）為論文第一作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授鄧海騰為該研究提供了寶貴意見(jiàn)，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蛋白質(zhì)中心冷凍電鏡平臺(tái)工程師李英、博士后韓亞平、2018級(jí)博士生王娟娟（已畢業(yè)）、2021級(jí)博士生黃智穎以及2019級(jí)本科生詹童（已畢業(yè)）為研究提供了諸多幫助。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、新基石科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金、清華大學(xué)篤實(shí)基金和清華大學(xué)水木學(xué)者項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01085-9
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
