清華新聞網(wǎng)4月21日電 免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)代謝重編程靈活應(yīng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境的壓力與刺激。巨噬細(xì)胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在執(zhí)行免疫功能時(shí)高度依賴(lài)特定的代謝重編程。盡管越來(lái)越多的研究提示某些代謝改變可能會(huì)影響巨噬細(xì)胞的功能，但是對(duì)于巨噬細(xì)胞如何選擇和重編程關(guān)鍵的代謝反應(yīng)，以及其如何感知這些代謝變化以響應(yīng)環(huán)境壓力刺激，人們?nèi)匀恢跎佟?/p>
4月18日，清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬課題組在《自然·微生物學(xué)》（Nature Microbiology）上發(fā)表題為“巨噬細(xì)胞代謝重塑天冬氨酸-精氨基代琥珀酸支路產(chǎn)生延胡索酸以抵御病毒”（Metaboli cremodelling produces fumarate via the aspartate–argininosuccinateshunt in macrophages as an antiviraldefence）的研究論文，揭示了早期病毒感染誘導(dǎo)的由ASS1驅(qū)動(dòng)的AAS旁路是巨噬細(xì)胞中延胡索酸的重要來(lái)源，明確了其在調(diào)控抗病毒先天免疫中的關(guān)鍵作用，為代謝干預(yù)調(diào)節(jié)免疫功能提供了潛在靶點(diǎn)。
此前，江鵬課題組發(fā)現(xiàn)了尿素循環(huán)代謝異常決定腫瘤和巨噬細(xì)胞的命運(yùn)，并系統(tǒng)研究了TCA cycle代謝在抗腫瘤和免疫調(diào)控中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，病毒感染早期可促使巨噬細(xì)胞中的尿素循環(huán)與三羧酸（TCA）循環(huán)發(fā)生協(xié)同重編程，形成一個(gè)閉環(huán)的代謝通路，稱(chēng)為天冬氨酸–精氨基代琥珀酸（Aspartate–Argininosuccinate, AAS）旁路。研究通過(guò)RNA測(cè)序、非靶向代謝組學(xué)分析和同位素示蹤等手段，證實(shí)該旁路由胞質(zhì)中的精氨基代琥珀酸合成酶（ASS1）驅(qū)動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)延胡索酸（fumarate）生成，并增強(qiáng)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。功能實(shí)驗(yàn)表明，敲除ASS1會(huì)顯著降低細(xì)胞內(nèi)延胡索酸水平，抑制干擾素-β（IFN-β）的表達(dá)，并削弱線(xiàn)粒體呼吸功能。更為關(guān)鍵的是，病毒感染或外源性補(bǔ)充延胡索酸酯可通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）琥珀酸化，激活視黃酸誘導(dǎo)基因-I樣受體（RIG-I-like receptor）信號(hào)通路，從而增強(qiáng)IFN-β的表達(dá)。這一機(jī)制不僅在囊泡性口炎病毒（VSV）感染模型中得到驗(yàn)證，也同樣適用于仙臺(tái)病毒和甲型流感病毒等其他病毒感染。此外，感染埃博拉病毒患者的單核細(xì)胞呈現(xiàn)ASS1表達(dá)上調(diào)。ASS1缺失的小鼠在VSV感染后則顯現(xiàn)出干擾素應(yīng)答受損的表型。
病毒感染誘導(dǎo)的代謝重編程合成延胡索酸提高抗病毒天然免疫反應(yīng)
清華大學(xué)生命學(xué)院夏文君博士后、毛優(yōu)翔博士后和2023級(jí)博士生夏子言為論文共同第一作者，江鵬副教授為論文通訊作者。研究得到清華大學(xué)生命學(xué)院副教授王海峰、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授程功、藥學(xué)院副教授張從剛，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究員游富平的大力支持。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和博士后科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)支持，以及清華大學(xué)動(dòng)物中心、代謝平臺(tái)和流式分選平臺(tái)的大力支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41564-025-01985-x
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
