清華新聞網(wǎng)4月21日電 彌漫性?xún)?nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma,DIPG）是一種高度致命的兒童腦瘤，被稱(chēng)為“兒童殺手”。該病主要發(fā)生于6歲至7歲兒童腦干的腦橋區(qū)域，呈彌漫性生長(zhǎng)，屬于兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤（pHGG）中惡性程度最高的一種。由于腫瘤位于“手術(shù)禁區(qū)”，手術(shù)切除幾乎不可能。盡管已有超過(guò)300項(xiàng)藥物治療的臨床試驗(yàn)，但目前僅有放療可暫時(shí)緩解癥狀，生存期延長(zhǎng)有限，五年生存率甚至低于1%。因此，攻克DIPG成為全球神經(jīng)科學(xué)與腫瘤學(xué)界的重大難題。
4月17日，清華大學(xué)生命學(xué)院郗喬然課題組與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉課題組合作，在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表題為“一種由癌組蛋白驅(qū)動(dòng)的H3.3K27M/CREB5/ID1軸維持彌漫性?xún)?nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤的干性和惡性特征”（An oncohistone-driven H3.3K27M/CREB5/ID1 axis maintains the stemness and malignancy of diffuse intrinsic pontine glioma）的研究論文，系統(tǒng)性闡釋了癌組蛋白H3.3K27M通過(guò)重塑表觀(guān)遺傳景觀(guān)激活轉(zhuǎn)錄因子CREB5，進(jìn)而調(diào)控ID1表達(dá)，從而維持DIPG的干性與惡性，為臨床治療提供了潛在的表觀(guān)遺傳靶點(diǎn)。
該工作是繼兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)此前在《自然·癌癥》（Nature Cancer）上報(bào)道BMP信號(hào)通路在不同亞型的DIPG中呈現(xiàn)不同活性后（H3.1K27M亞型BMP信號(hào)增強(qiáng)，H3.3K27M亞型BMP信號(hào)抑制），進(jìn)一步深入解析了BMP下游關(guān)鍵靶基因ID1的激活機(jī)制。研究表明，盡管在H3.3K27M亞型中BMP信號(hào)被抑制，ID1依然高度表達(dá)，其表達(dá)并非由BMP信號(hào)直接驅(qū)動(dòng)，而是由CREB5轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)超級(jí)增強(qiáng)子直接激活。這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)“通路-靶基因”線(xiàn)性調(diào)控的理解，揭示了癌組蛋白通過(guò)CREB5-ID1軸重塑DIPG干性表型的新機(jī)制。
癌組蛋白在DIPG腫瘤中通過(guò)重塑表觀(guān)遺傳景觀(guān)激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分子機(jī)制
進(jìn)一步研究顯示，CREB5在正常小鼠腦橋中表達(dá)極低，受到HOXA基因簇介導(dǎo)的H3K27me3表觀(guān)遺傳沉默，而在H3.3K27M突變的DIPG細(xì)胞中，PRC2功能變化導(dǎo)致H3K27me3水平下降，CREB5因而異常激活。CREB5隨后與SWI/SNF復(fù)合物核心亞基BRG1協(xié)同，激活I(lǐng)D1等下游干性因子，維持腫瘤的干性與增殖能力。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，敲低CREB5顯著抑制DIPG細(xì)胞的干性特征與成瘤能力，并延長(zhǎng)免疫缺陷小鼠生存期。
藥物篩選層面，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出小分子抑制劑ABBV-075可抑制CREB5超級(jí)增強(qiáng)子活性，降低CREB5表達(dá)、抑制腫瘤生長(zhǎng)。聯(lián)合使用ABBV-075與BRG1抑制劑則產(chǎn)生更顯著的協(xié)同效果，為表觀(guān)遺傳靶向治療DIPG提供了新方向。
該研究不僅進(jìn)一步揭示了癌組蛋白在DIPG中重塑轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的分子機(jī)制，還延續(xù)并深化了團(tuán)隊(duì)此前關(guān)于BMP通路功能差異性的研究成果，為兒童DIPG基礎(chǔ)機(jī)制研究和臨床轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，帶來(lái)新的治療希望。
清華大學(xué)生命學(xué)院副教授郗喬然、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院教授張力偉為論文共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2019級(jí)博士生周威與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)師徐騁為論文共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2022級(jí)本科生楊雙瑞與2019級(jí)本科生李浩成參與了實(shí)驗(yàn)工作。上海交通大學(xué)教授唐玉杰提供了部分DIPG細(xì)胞系。清華大學(xué)生命學(xué)院米達(dá)副教授團(tuán)隊(duì)成員李曉寒和喬慧敏提供了發(fā)育小鼠腦片，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院泮長(zhǎng)存、蔣壯與謝璐陽(yáng)提供了臨床樣本與信息支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41467-025-58795-2
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
