清華新聞網(wǎng)5月23日電 轉(zhuǎn)座子（Transposable Elements）是基因組中可移動(dòng)的DNA序列，被稱(chēng)為“跳躍基因”，其活動(dòng)驅(qū)動(dòng)基因組進(jìn)化，但也可能引發(fā)基因突變。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子通過(guò)“復(fù)制-粘貼”機(jī)制，將RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA后插入基因組新位點(diǎn)，是基因組多樣性與不穩(wěn)定的雙重來(lái)源。其中，LINE-1（L1）是人類(lèi)基因組中唯一具有自主轉(zhuǎn)座能力的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，占基因組約17%。盡管絕大多數(shù)L1因序列截短或表觀(guān)沉默而失活，但少數(shù)活躍拷貝的異常表達(dá)與癌癥、神經(jīng)退行性疾病、衰老等密切相關(guān)。解析L1的調(diào)控機(jī)制與功能，對(duì)理解生命調(diào)控和開(kāi)發(fā)疾病治療策略意義重大。
5月16日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉念課題組在《遺傳學(xué)趨勢(shì)》（Trends in Genetics）發(fā)表題為“人類(lèi)基因組中LINE-1的調(diào)控與功能進(jìn)展”（Advances in understanding LINE-1 regulation and function in the human genome）的綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了L1的多層次調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其在生理與病理中的雙重角色。文章從表觀(guān)遺傳、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、RNA加工到整合限制的L1全生命周期視角，闡明L1如何被精確控制；同時(shí)深入探討了L1作為“基因調(diào)控工具箱”的功能——通過(guò)轉(zhuǎn)錄依賴(lài)的增強(qiáng)子、啟動(dòng)子及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)元件，影響胚胎發(fā)育、癌癥演進(jìn)、免疫應(yīng)答和衰老進(jìn)程。
LINE-1（L1）元件廣泛分布于人類(lèi)基因組中，涵蓋多種家族、亞家族、長(zhǎng)度和序列類(lèi)型。逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（包括L1、L2長(zhǎng)散在核元件、短散在核元件SINEs以及內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒ERVs）和DNA轉(zhuǎn)座子共同占據(jù)人類(lèi)基因組的約43%，而蛋白質(zhì)編碼序列僅占約1%。其中，L1元件占基因組的約17%，并被分類(lèi)為L(zhǎng)1PA、L1PB和L1MA亞家族。
?圖1.LINE-1（L1）元素分散在基因組中，包括各種家族、亞家族、長(zhǎng)度和序列
L1的活性受到嚴(yán)格而復(fù)雜的調(diào)控。在表觀(guān)遺傳層面，DNA甲基化和組蛋白修飾（如H3K9me3和H3K27ac）通過(guò)沉默或激活染色質(zhì)狀態(tài)，維持L1的動(dòng)態(tài)平衡。轉(zhuǎn)錄因子如抑癌蛋白p53和KRAB鋅指蛋白（KZFPs）直接結(jié)合L1啟動(dòng)子區(qū)域，抑制其轉(zhuǎn)錄；而宿主與L1的“進(jìn)化軍備競(jìng)賽”則驅(qū)動(dòng)了調(diào)控機(jī)制的持續(xù)更新。在RNA層面，L1 RNA上的m6A修飾影響L1的轉(zhuǎn)錄；MOV10和TUT4/7等RNA結(jié)合蛋白通過(guò)降解L1 RNA或抑制剪接限制其轉(zhuǎn)座潛力。在逆轉(zhuǎn)錄整合層面，APOBEC3家族蛋白則通過(guò)誘導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的突變進(jìn)一步抑制L1活性。此外，DNA修復(fù)通路（如Fanconi貧血復(fù)合物）通過(guò)切割L1插入的中間產(chǎn)物，在整合階段限制其基因組破壞效應(yīng)。
圖2.功能各異的因子對(duì) LINE-1（L1）逆轉(zhuǎn)錄的多層次調(diào)控。（A）L1逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程。（B）在不同水平調(diào)控L1的代表性基因和蛋白復(fù)合物
L1不僅是基因組的“寄生者”，更進(jìn)化出多樣的順式調(diào)控功能。進(jìn)化上年輕L1的5’UTR可充當(dāng)增強(qiáng)子，通過(guò)遠(yuǎn)程染色質(zhì)互作激活胚胎發(fā)育關(guān)鍵基因的表達(dá)，尤其在合子基因組激活（ZGA）中發(fā)揮核心作用。進(jìn)化上年老的L1則通過(guò)與核基質(zhì)蛋白（如SAFB）結(jié)合，參與染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的組織，形成拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域（TAD）邊界，影響基因組結(jié)構(gòu)。此外，L1衍生的嵌合RNA能夠作為長(zhǎng)非編碼RNA腳手架，招募KAP1等沉默復(fù)合體，調(diào)控X染色體失活和神經(jīng)發(fā)育。這些功能揭示L1已深度融入宿主的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
L1在生理與病理背景下具有雙重作用。在胚胎發(fā)育早期，L1通過(guò)增強(qiáng)子活性啟動(dòng)合子基因組激活，隨后通過(guò)RNA介導(dǎo)的染色質(zhì)沉默確保發(fā)育進(jìn)程有序退出。然而，在癌癥中，L1的異常插入可能破壞抑癌基因（如APC），驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生；另一方面，L1可以與周邊基因形成嵌合轉(zhuǎn)錄本，產(chǎn)生腫瘤新抗原，這有助于癌癥靶向治療的發(fā)展；其激活的免疫應(yīng)答（如cGAS-STING通路）又可能抑制腫瘤進(jìn)展，凸顯其雙重角色。在衰老過(guò)程中，L1的去抑制導(dǎo)致慢性炎癥和基因組不穩(wěn)定，而靶向L1的反義寡核苷酸可逆轉(zhuǎn)部分衰老表型。神經(jīng)退行性疾病如共濟(jì)失調(diào)和雷特綜合征中，L1的異?；顒?dòng)通過(guò)DNA損傷和免疫通路加劇神經(jīng)元退化。
圖3.基因組LINE-1（L1）元件、其轉(zhuǎn)錄依賴(lài)性調(diào)控功能及其在生理和病理環(huán)境中的作用
L1的調(diào)控與功能仍存在諸多未解問(wèn)題。例如，不同調(diào)控因子如何在特定細(xì)胞狀態(tài)下動(dòng)態(tài)協(xié)作或競(jìng)爭(zhēng)以平衡L1活性？RNA修飾（如m6A和m5C）如何時(shí)空特異性地影響L1的轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)座？L1如何精確選擇遠(yuǎn)端基因作為染色質(zhì)互作靶標(biāo)？此外，L1衍生物（如ORF1蛋白）能否作為跨癌種的早期診斷標(biāo)志物？其激活的免疫應(yīng)答如何優(yōu)化以提高癌癥治療效果？
未來(lái)研究需結(jié)合單細(xì)胞多組學(xué)、高通量基因編輯和人工智能模型，揭示L1在發(fā)育與疾病中的動(dòng)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。開(kāi)發(fā)靶向L1的反義寡核苷酸、表觀(guān)藥物或免疫療法，有望為癌癥、神經(jīng)退行性疾病及衰老相關(guān)疾病提供全新治療策略。隨著技術(shù)革新，L1這一曾被視為“基因組寄生蟲(chóng)”的元件，正逐步展現(xiàn)出其作為生命調(diào)控核心參與者的復(fù)雜魅力。
清華大學(xué)生命學(xué)院、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心劉念副教授為論文通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2019級(jí)博士生李秀峰（已畢業(yè)）為論文第一作者。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168952525001039
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
