清華新聞網(wǎng)7月3日電 哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞的成熟對(duì)于配子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育至關(guān)重要。哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞成熟伴隨著大規(guī)模轉(zhuǎn)錄活動(dòng)，但沒(méi)有DNA復(fù)制。順式調(diào)控元件（Cis-regulatory elements, CREs）如啟動(dòng)子和增強(qiáng)子被認(rèn)為是控制基因表達(dá)的核心元件。它們通過(guò)招募轉(zhuǎn)錄因子與表觀(guān)調(diào)控因子協(xié)同調(diào)控基因的時(shí)空精準(zhǔn)表達(dá)。在卵母細(xì)胞成熟過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄組如何正確地建立并維持，以及CREs如何正常發(fā)揮功能一直是領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)期關(guān)注的問(wèn)題。
已有研究顯示，小鼠卵母細(xì)胞的CREs被H3K27ac和H3K4me3標(biāo)記，然而科學(xué)界對(duì)于CRE的功能調(diào)控仍知之甚少。組蛋白變體H2A.Z是組蛋白H2A的高度保守的變體之一，參與基因表達(dá)調(diào)控和基因組穩(wěn)定性等生物學(xué)過(guò)程。不同于復(fù)制偶聯(lián)的經(jīng)典組蛋白，H2A.Z可以在非復(fù)制時(shí)進(jìn)入染色質(zhì)并替換H2A，從而參與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重塑和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。在干細(xì)胞、體細(xì)胞以及早期胚胎中H2A.Z富集于啟動(dòng)子與增強(qiáng)子，并參與染色質(zhì)開(kāi)放、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等過(guò)程。此外，H2A.Z也被發(fā)現(xiàn)富集于雙效啟動(dòng)子（bivalent promoters），參與調(diào)控Polycomb復(fù)合物的結(jié)合。然而，在卵母細(xì)胞發(fā)育階段H2A.Z的功能仍不清楚。
6月13日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)張宇研究組和重慶醫(yī)科大學(xué)向云龍研究組在《自然·結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志（Nature Structural & Molecular Biology）發(fā)表了題為“H2A.Z調(diào)控卵母細(xì)胞成熟與雌性小鼠生育力”（H2A.Z is essential for oocyte maturation and fertility in female mouse）的研究論文。研究首次系統(tǒng)揭示了組蛋白變體H2A.Z在雌性小鼠卵母細(xì)胞成熟過(guò)程中的核心調(diào)控功能，并進(jìn)一步闡明其在維持順式調(diào)控元件活性、塑造染色質(zhì)狀態(tài)及保障雌性小鼠生育力方面的重要機(jī)制。
研究人員通過(guò)構(gòu)建小鼠卵母細(xì)胞特異性雙敲除模型（H2a.z.1與H2a.z.2），發(fā)現(xiàn)缺失H2A.Z會(huì)導(dǎo)致減數(shù)分裂阻滯、染色質(zhì)凝聚異常及不育表型，提示其對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要。轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步顯示，H2A.Z缺失會(huì)顯著擾亂多個(gè)與減數(shù)分裂及卵母細(xì)胞質(zhì)量密切相關(guān)的基因表達(dá)。結(jié)合ChIP-seq與組蛋白修飾譜分析，研究人員發(fā)現(xiàn)H2A.Z及其乙酰化形式（H2A.Zac）廣泛存在于活躍啟動(dòng)子和增強(qiáng)子上，而在非活躍高CG含量或Polycomb靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域則缺失。相比之下，H2A.Z在干細(xì)胞和早期胚胎中則在以上區(qū)域均有富集。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，H2A.Z缺失會(huì)導(dǎo)致部分區(qū)域H3K27ac和H3K4me3等活性表觀(guān)標(biāo)記的明顯下降，尤其是在活性表觀(guān)標(biāo)記弱、CG含量低的CRE，提示順式調(diào)控元件功能受損。此外，H2A.Z缺失還造成部分區(qū)域H3K27me3修飾的重新分布。這些表觀(guān)基因組異常與基因表達(dá)紊亂相關(guān)。
綜上所述，該研究首次系統(tǒng)闡明了H2A.Z在哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞中的功能、作用機(jī)制，證明是卵母細(xì)胞發(fā)育成熟的重要表觀(guān)調(diào)控因子。這些研究結(jié)果不僅豐富了人們對(duì)卵母細(xì)胞染色質(zhì)調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為探索不育癥分子機(jī)制、優(yōu)化輔助生殖策略提供了新的理論基礎(chǔ)。
H2A.Z調(diào)控卵母細(xì)胞成熟功能示意圖
清華大學(xué)生命學(xué)院教授頡偉、復(fù)旦大學(xué)研究員張宇和重慶醫(yī)科大學(xué)教授向云龍為論文通訊作者，清華大學(xué)生命學(xué)院助理研究員徐倩華和2020級(jí)博士生黃春怡為論文共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所李國(guó)紅研究組的陳真博士作出了重要貢獻(xiàn)。研究得到清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)以及計(jì)算平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)、國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華-北京生命科學(xué)中心、新基石基金的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41594-025-01580-y
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
