清華新聞網(wǎng)7月4日電 在腫瘤免疫治療持續(xù)革新的當(dāng)下，如何精準(zhǔn)喚醒腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)，尤其是激活腫瘤內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic cell，DC）與T細(xì)胞的協(xié)同作用，仍是一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院傅陽(yáng)心團(tuán)隊(duì)和昌平實(shí)驗(yàn)室/北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系劉志博團(tuán)隊(duì)合作，從前藥分子開(kāi)發(fā)技術(shù)和內(nèi)在激活機(jī)制方面共同闡述了一種創(chuàng)新性免疫策略：通過(guò)放療響應(yīng)藥物精準(zhǔn)激活TLR7/8（Toll-like receptors 7/8）通路，從而在腫瘤局部誘導(dǎo)強(qiáng)勁的免疫反應(yīng)，避免系統(tǒng)毒副作用，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端腫瘤的協(xié)同清除。
劉志博課題組面向臨床聯(lián)合放化療減毒增效的需求，致力于開(kāi)發(fā)放療響應(yīng)藥物技術(shù)。本次研究的第一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)起源于劉志博課題組2022年發(fā)展的新化學(xué)：活體內(nèi)放療驅(qū)動(dòng)的氮氧化物（N-oxide）脫氧反應(yīng)。作者通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助的藥物設(shè)計(jì)分析、篩選含喹啉等基團(tuán)的藥物分子，構(gòu)建單個(gè)氧原子工程化的放療響應(yīng)前藥分子（SAE-RAP），利用氧原子對(duì)藥物活性基團(tuán)“上鎖”，此后在腫瘤內(nèi)通過(guò)放療照射“解鎖”恢復(fù)藥物活性。通過(guò)“系統(tǒng)給藥+局部激活”的新穎方式，TLR7/8激動(dòng)劑被精確激活于腫瘤局部，避免了全身毒性的發(fā)生，有望突破以往免疫激動(dòng)劑使用中的“療效-毒性”矛盾。此外，SAE-RAP平臺(tái)技術(shù)后續(xù)可針對(duì)多種靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)高原子經(jīng)濟(jì)性的放療響應(yīng)藥物，為臨床放射聯(lián)合化療/免疫治療提供降毒增效的新對(duì)策。
圖1.SAE-RAP技術(shù)平臺(tái)
放療激活平臺(tái)為探究腫瘤內(nèi)的免疫反應(yīng)提供了創(chuàng)新性的技術(shù)支持，因此，該研究的另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)解析腫瘤內(nèi)DC-T細(xì)胞軸的免疫反應(yīng)及其對(duì)腫瘤治療的內(nèi)在機(jī)制。作者利用RAP技術(shù)修飾阻斷TLR7/8激動(dòng)劑-咪唑喹啉類(lèi)化合物IMDQ的活性，從而探究其對(duì)腫瘤局部的激活作用。研究顯示，放療激活后產(chǎn)生的IMDQ激動(dòng)劑能夠有效激活腫瘤內(nèi)的樹(shù)突狀細(xì)胞（cDCs），進(jìn)而增強(qiáng)其抗原呈遞功能，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞增殖與活化。
進(jìn)一步機(jī)制研究揭示，STING和MyD88信號(hào)通路協(xié)同調(diào)控了I型干擾素的產(chǎn)生，從而驅(qū)動(dòng)DC介導(dǎo)的T細(xì)胞激活，形成以腫瘤微環(huán)境為中心的免疫循環(huán)。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)腫瘤內(nèi)免疫調(diào)控機(jī)制的理解，也為后續(xù)靶向免疫通路的精準(zhǔn)干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。
長(zhǎng)期以來(lái)，實(shí)現(xiàn)放療聯(lián)合免疫治療的“遠(yuǎn)端抗腫瘤效應(yīng)”一直是臨床難題。高劑量放療雖能清除原發(fā)腫瘤，卻可能損傷腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞；而低劑量放療則常難以激活足夠免疫反應(yīng)。在該研究中比較不同放療方案后發(fā)現(xiàn)，只有低劑量分次放療（如4 Gy ×3或6 Gy ×3）能夠在不損傷腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的前提下有效激活RAP，誘導(dǎo)原位瘤控制及遠(yuǎn)端腫瘤抑制。這一觀(guān)察提示，適度、精準(zhǔn)的放療劑量調(diào)控，對(duì)于維持腫瘤微環(huán)境中的免疫活性具有重要意義，也為免疫協(xié)同放療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
在多種小鼠模型中，該策略均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果與良好的生物安全性，不僅有效抑制原發(fā)灶，還能減少遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，顯著重塑腫瘤微環(huán)境。研究團(tuán)隊(duì)表示，這一放療激活免疫前藥的策略在理論上為腫瘤局部免疫激活機(jī)制提供了新視角，在實(shí)踐中也為聯(lián)合治療策略提供了潛在的轉(zhuǎn)化平臺(tái)。未來(lái)，該策略有望與抗體、mRNA疫苗、CAR-T療法等組合，進(jìn)一步提升系統(tǒng)性抗腫瘤免疫的廣度與深度。
圖2.放療激活前藥調(diào)控瘤內(nèi)DC-T細(xì)胞免疫軸增強(qiáng)小鼠抗腫瘤效應(yīng)
綜上，兩項(xiàng)研究以RAP技術(shù)為起點(diǎn)、以精準(zhǔn)免疫激活為核心，探索了放療引導(dǎo)下局部免疫“點(diǎn)火”機(jī)制，成功構(gòu)建出兼具療效與安全的新型抗腫瘤策略。通過(guò)激活腫瘤微環(huán)境中DC-T細(xì)胞軸，RAP策略有望成為放療與免疫治療協(xié)同進(jìn)展的重要支點(diǎn)，也為提升當(dāng)前腫瘤治療的精準(zhǔn)性與有效性提供了值得關(guān)注的新方向。
7月1日，上述兩項(xiàng)研究成果在《自然·通訊》（Nature Communications）期刊背靠背發(fā)表了兩篇論文，分別為“單原子工程化的放療響應(yīng)免疫激動(dòng)劑前藥”（Single Atom Engineering for Radiotherapy-Activated Immune Agonist Prodrugs）和“放療激活TLR7/8前藥促進(jìn)瘤內(nèi)DC-T細(xì)胞免疫協(xié)同控制小鼠腫瘤”（Orchestrating Intratumoral DC-T Cell Immunity for enhanced Tumor Control via Radiotherapy-activated TLR7/8 prodrugs in mice）。
兩篇論文的通訊作者為傅陽(yáng)心教授和劉志博教授。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹曉哲博士、余莉博士，昌平實(shí)驗(yàn)室副研究員丁澤軒博士，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系2022級(jí)博士生鄭越丹，北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院2022級(jí)博士生李奕言為兩篇論文的共同第一作者。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41467-025-60769-3
https://doi.org/10.1038/s41467-025-60768-4
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
編輯：李華山
圖片設(shè)計(jì)：賀茂藤
審核：郭玲
