清華新聞網(wǎng)7月21日電 肝臟的脂質(zhì)合成（de novolipogenesis，DNL）在維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中扮演關(guān)鍵角色，其失調(diào)與多種代謝疾病密切相關(guān)。盡管胰島素和胰高血糖素等激素對(duì)肝臟DNL的調(diào)控已被廣泛研究，但在禁食-進(jìn)食轉(zhuǎn)換過(guò)程中，其他調(diào)控因子仍待探索。
7月16日，清華大學(xué)生命學(xué)院王一國(guó)團(tuán)隊(duì)與中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院張晶晶團(tuán)隊(duì)合作在《自然·通訊》（Nature Communications）期刊在線(xiàn)發(fā)表題為“脂肪因子PRXL2A抑制雄鼠肝臟脂質(zhì)合成（Adipose tissue-derived PRXL2A suppresses hepatic lipogenesis in a study with male mice）”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)雄性小鼠模型中脂肪因子PRXL2A通過(guò)結(jié)合肝臟受體PTAFR，激活A(yù)MPK信號(hào)通路，進(jìn)而抑制肝臟脂質(zhì)合成。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析禁食與進(jìn)食狀態(tài)下血漿分泌蛋白，鑒定出PRXL2A作為一種新型脂肪因子，在禁食期間分泌顯著增加。功能研究表明，PRXL2A能夠有效抑制肝臟的DNL，減少肝臟脂質(zhì)堆積。PRXL2A與肝臟細(xì)胞表面的PTAFR結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)員，進(jìn)而激活能量代謝調(diào)控核心分子AMPK。AMPK的激活進(jìn)一步抑制了脂質(zhì)合成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP1的活性，從而降低肝臟DNL相關(guān)酶的表達(dá)，減少脂質(zhì)生成。敲除Prxl2a或Ptafr基因的小鼠均表現(xiàn)出肝臟DNL增強(qiáng)和脂質(zhì)堆積，證實(shí)了該通路的必要性。除此之外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，外源性補(bǔ)充PRXL2A可顯著抑制肝臟脂質(zhì)合成，提示其可作為代謝相關(guān)脂肪性肝病的潛在治療分子。
該研究首次揭示脂肪組織分泌的PRXL2A通過(guò)PTAFR-AMPK-SREBP1軸遠(yuǎn)程調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝，拓展了“脂肪-肝臟”器官間通訊的認(rèn)知（圖1）。PRXL2A的補(bǔ)充療法或可成為代謝綜合征、肥胖相關(guān)脂肪肝的新干預(yù)手段。
圖1：PRXL2A-PTAFR-AMPK信號(hào)軸調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國(guó)教授、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院張晶晶教授擔(dān)任共同通訊作者，清華生命學(xué)院2018級(jí)博士生李志遠(yuǎn)（已畢業(yè)）、2017級(jí)博士生田征（已畢業(yè)）、在站博士后石曉柳為共同第一作者。此外，王一國(guó)實(shí)驗(yàn)室隆艾君博士后（已出站），2023級(jí)博士生王亞卓，以及湘雅二醫(yī)院的2022級(jí)博士生楊艷，2023級(jí)博士生王雅琪均為本研究作出了貢獻(xiàn)。本研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)篤實(shí)、科技部、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、武漢英紐林-清華海峽研究院和湖北時(shí)珍實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-61963-z
供稿：生命學(xué)院
編輯：贠爾茹
審核：周襄楠
