清華新聞網(wǎng)8月12日電 合子基因組激活（Zygotic genome activation, ZGA）是生命起始后的第一個(gè)轉(zhuǎn)錄事件，是胚胎程序啟動(dòng)和母源向合子轉(zhuǎn)變的重要驅(qū)動(dòng)力。ZGA異常會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育缺陷甚至停滯。哺乳動(dòng)物包括兩輪ZGA：次要（minor）ZGA和主要（major）ZGA。在小鼠中，次要ZGA發(fā)生于1-細(xì)胞晚期到2-細(xì)胞早期，對(duì)主要ZGA的啟動(dòng)和胚胎發(fā)育至關(guān)重要。在胚胎干細(xì)胞中，有一群極低比例（1-5%）的細(xì)胞部分具有與2-細(xì)胞胚胎類(lèi)似的染色質(zhì)開(kāi)放狀態(tài)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并表達(dá)部分次要ZGA基因，這些細(xì)胞被稱(chēng)為2-細(xì)胞樣細(xì)胞（2-cell like cells，2CLCs）。截至目前，人們對(duì)于次要ZGA基因在胚胎和2-細(xì)胞樣細(xì)胞中的功能，以及其調(diào)控2-細(xì)胞程序的機(jī)制還不完全了解。
8月1日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉教授課題組與南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉林教授課題組合作，在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表題為“USP17L通過(guò)去除H2AK119ub1和ZSCAN4的泛素化促進(jìn)2-細(xì)胞程序”（USP17L promotes the 2-cell-like program through deubiquitination of H2AK119ub1 and ZSCAN4）的研究論文。該研究揭示了去泛素化酶USP17L（由一個(gè)次要ZGA基因家族編碼）在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平調(diào)控Dux和ZSCAN4，進(jìn)而通過(guò)Dux調(diào)控其他2C基因與小鼠胚胎干細(xì)胞的2-細(xì)胞樣狀態(tài)。
在小鼠胚胎干細(xì)胞中，Usp17l敲低或過(guò)表達(dá)可以顯著抑制或促進(jìn)2C基因的轉(zhuǎn)錄。而在Usp17l過(guò)表達(dá)的細(xì)胞中敲低Dux時(shí)，原本上調(diào)的2C基因呈現(xiàn)部分下調(diào)趨勢(shì)，表明Usp17l對(duì)2C基因的激活可能通過(guò)Dux依賴(lài)和非依賴(lài)的途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Dux基因位點(diǎn)富集抑制性組蛋白修飾H2AK119ub1。作為去泛素化酶，USP17L（主要是USP17LE）可以降低H2AK119ub1在Dux上的富集，進(jìn)而激活Dux及下游2C基因的表達(dá)。有意思的是，已有研究表明Usp17l也是DUX的靶基因，因此DUX和USP17L之間的相互調(diào)節(jié)可能構(gòu)成一個(gè)正反饋回路，有助于快速誘導(dǎo)2C基因的表達(dá)。另外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)USP17L的過(guò)表達(dá)提高了ZSCAN4蛋白的水平，并且胚胎干細(xì)胞中Zscan4+細(xì)胞（2-細(xì)胞樣細(xì)胞）比例也有所增加。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，USP17LE可通過(guò)直接結(jié)合ZSCAN4，去除ZSCAN4上的泛素化修飾進(jìn)而抑制其被蛋白酶體降解。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探討了Usp17l在小鼠胚胎中的功能，發(fā)現(xiàn)小鼠著床前胚胎發(fā)育階段，H2AK119ub1在Dux上的富集與Dux的表達(dá)呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)：卵母細(xì)胞中H2AK119ub1在Dux上的富集程度較高，在Dux被激活的1-細(xì)胞和2-細(xì)胞早期（次要ZGA時(shí)期）階段富集程度降低，從2-細(xì)胞晚期到囊胚時(shí)期富集程度增加并保持在較高水平。在受精卵中過(guò)表達(dá)USP17L會(huì)降低整體和Dux位點(diǎn)的H2AK119ub1水平，從而造成Dux和2C基因的過(guò)度激活和著床前胚胎發(fā)育缺陷。
USP17L在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平調(diào)控2-細(xì)胞程序
綜上所述，該研究首次揭示了USP17L通過(guò)去泛素化H2AK119ub1激活Dux、2C基因和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的表達(dá)，通過(guò)去泛素化ZSCAN4以穩(wěn)定ZSCAN4，從而在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平促進(jìn)和穩(wěn)定2-細(xì)胞程序的新機(jī)制。該研究為合子基因組激活、2C程序調(diào)控及細(xì)胞全能性研究提供了重要啟示和參考。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授頡偉和南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授劉林為論文共同通訊作者，南開(kāi)大學(xué)石盼盼博士和山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院盧緒坤博士（曾為頡偉教授課題組博士后）為論文共同第一作者。南開(kāi)大學(xué)2022級(jí)博士生金開(kāi)讓、劉林林博士、2021級(jí)博士生尹國(guó)興、楊姣博士，清華大學(xué)科研助理王文英、2023級(jí)博士生王利娟、科研助理董麗君在該課題中作出重要貢獻(xiàn)。
研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新研發(fā)項(xiàng)目、清華-北京生命科學(xué)中心、新基石基金的經(jīng)費(fèi)支持。同時(shí)也得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)以及計(jì)算平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62303-x
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
