清華新聞網(wǎng)8月13日電 前島葉皮層是人體的感覺(jué)處理中心，也是與人類(lèi)的情感和社交行為調(diào)控相關(guān)的重要腦區(qū)，該腦區(qū)與抑郁癥、自閉癥、精神分裂癥和阿爾茲海默癥等精神疾病均有關(guān)聯(lián)報(bào)道。近年來(lái)，大量臨床證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞與精神疾病的發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)，尤其是疾病相關(guān)腦區(qū)中的小膠質(zhì)細(xì)胞如何影響疾病，日益成為神經(jīng)疾病的研究熱點(diǎn)。
8月6日，清華大學(xué)生命學(xué)院姚駿團(tuán)隊(duì)在《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）雜志發(fā)表了題為“前島葉皮層通過(guò)兩種不同分布的小膠質(zhì)細(xì)胞分別調(diào)控抑郁樣和自閉樣行為”（Anterior insular cortex regulates depression-like and ASD-like behaviors via the differential contribution of two subsets of microglia）的研究論文。該研究聚焦前島葉皮層（aIC），通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、電生理、免疫熒光成像與行為學(xué)分析等技術(shù)，首次揭示小鼠aIC存在分別以Cx3cr1和Tmem119為標(biāo)志物的兩種小膠質(zhì)細(xì)胞亞型，兩群細(xì)胞分別在不同類(lèi)型的精神疾病癥狀中發(fā)揮作用。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)PLX5622滅活小鼠aIC區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，aIC小膠質(zhì)細(xì)胞的全部丟失會(huì)誘發(fā)小鼠的抑郁樣和自閉樣表型。接著，研究團(tuán)隊(duì)研究了自閉癥模型小鼠和抑郁癥模型小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠aIC腦區(qū)的Cx3cr1陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和Tmem119陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)異常與兩種疾病分別相關(guān)。進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用條件性AAV和特異性Cre工具鼠，分別抑制小鼠aIC的Cx3cr1陽(yáng)小膠質(zhì)細(xì)胞和Tmem119陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Cx3cr1陽(yáng)性細(xì)胞被抑制后，小鼠表現(xiàn)出自閉樣行為，并不表現(xiàn)出抑郁樣行為；而Tmem119陽(yáng)性細(xì)胞被抑制后，小鼠僅表現(xiàn)出抑郁樣行為。這些結(jié)果表明aIC存在不同亞型的小膠質(zhì)細(xì)胞，它們分別調(diào)控不同的行為。
aIC小膠質(zhì)細(xì)胞不同亞型的空間分布及其對(duì)行為的不同影響
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)aIC小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序進(jìn)一步驗(yàn)證了上述觀(guān)點(diǎn)，Cx3cr1和Tmem119陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄水平屬于不同的聚類(lèi)。免疫熒光染色顯示Cx3cr1陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞可能更傾向于修剪興奮性突觸，而Tmem119陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞可能更傾向于修剪抑制性突觸，這些得到了膜片鉗記錄的結(jié)果證實(shí)。因此，Cx3cr1陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和Tmem119陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞具有不同的空間分布和職能分工。進(jìn)一步，通過(guò)對(duì)單細(xì)胞測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，研究團(tuán)隊(duì)揭示了Cx3cr1陽(yáng)性和Tmem119陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞分別通過(guò)分泌Fbl蛋白和Hp1bp3蛋白調(diào)控aIC的信號(hào)傳導(dǎo)。研究團(tuán)隊(duì)在自閉癥和抑郁癥模型小鼠中利用CRISPR-Cas9技術(shù)驗(yàn)證了兩種特異性分泌蛋白的必要性，表明Cx3cr1陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和Tmem119陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞分別通過(guò)分泌Fbl和Hp1bp3來(lái)調(diào)控小鼠的行為。
研究首次闡明aIC小膠質(zhì)細(xì)胞存在功能不同的亞型分類(lèi)：Cx3cr1陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和Tmem119小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌不同的蛋白介導(dǎo)其與不同類(lèi)型的神經(jīng)元交互，進(jìn)而引發(fā)不同的行為表型，為研究小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元及行為的影響提供了新的視角。
清華大學(xué)生命學(xué)院副教授姚駿為論文通訊作者，2021級(jí)博士生張峭銘和已出站博士后陳艷芬為論文第一作者。姚駿實(shí)驗(yàn)室2024級(jí)博士生邢蕓蕓、2020級(jí)博士生高鴻雁、技術(shù)員楊夢(mèng)柳、姜熙等參與了研究工作。研究得到清華大學(xué)蛋白質(zhì)化學(xué)與組學(xué)平臺(tái)和膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)支持，以及北京市自然科學(xué)基金、國(guó)家科學(xué)自然基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、江蘇省語(yǔ)言能力協(xié)同創(chuàng)新中心開(kāi)放課題的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41380-025-03139-1
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
