清華新聞網(wǎng)8月15日電 雙相情感障礙（bipolar disorder, BD）、精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病通常表現(xiàn)出較高的遺傳率（40~85%）。但是，臨床測(cè)序鑒定出的易感基因在動(dòng)物模型上的研究絕大多數(shù)都以驗(yàn)證失敗告終。為什么易感基因在動(dòng)物模型上驗(yàn)證的成功率會(huì)如此之低？這一問(wèn)題長(zhǎng)期困擾著神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院姚駿課題組在雙相障礙機(jī)理的前期工作中，發(fā)現(xiàn)Syt7缺陷型小鼠能夠表現(xiàn)出躁狂-抑郁交替出現(xiàn)的雙相樣表型，并闡明了Syt7缺陷通過(guò)誘發(fā)胰島素分泌障礙從而導(dǎo)致小鼠在光相出現(xiàn)抑郁樣行為的機(jī)制。因此，課題組推測(cè)部分易感基因或許可以通過(guò)外周器官（例如胰腺）導(dǎo)致精神疾病發(fā)生，但是由于過(guò)往研究主要集中在大腦層面，因而忽略了這類(lèi)基因可以通過(guò)外周器官間接影響大腦導(dǎo)致發(fā)病的可能性。
8月11日，姚駿課題組在《自然·神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）發(fā)表題為“胰腺-海馬反饋機(jī)制調(diào)控抑郁相關(guān)行為的晝夜節(jié)律變化”（A pancreas-hippocampus feedback mechanism regulates circadian changes in depression-related behaviors）的研究論文。論文闡述了大腦海馬腦區(qū)和胰腺之間存在胰-腦軸反饋回路，該回路使外周胰島素分泌在大腦調(diào)控下保持在穩(wěn)態(tài)水平，以維持胰島素節(jié)律的動(dòng)態(tài)平衡，雙相情感障礙的易感基因RORβ通過(guò)擾動(dòng)胰-腦軸使得小鼠的胰島素和行為的生物節(jié)律發(fā)生紊亂，從而產(chǎn)生雙相樣行為缺陷。
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了雙相障礙患者的胰島類(lèi)器官和前腦類(lèi)器官模型，在兩種類(lèi)器官中比較了數(shù)十個(gè)與疾病關(guān)聯(lián)度較大的雙相易感基因的表達(dá)，旨在篩選出有可能僅在胰島中發(fā)揮致病作用的基因。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，RORβ基因在前腦類(lèi)器官中只有輕微表達(dá)變化，但在胰島類(lèi)器官中表達(dá)卻異常上調(diào)，并且在雙相患者血液樣本中也出現(xiàn)異常高表達(dá)。同時(shí)，ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的胰島β-cells中過(guò)表達(dá)RORβ可以使胰島素分泌受到抑制。這些結(jié)果說(shuō)明，RORβ過(guò)表達(dá)有可能通過(guò)在胰腺抑制胰島素分泌參與雙相障礙癥狀的發(fā)生。接下來(lái)，研究人員設(shè)計(jì)了基于CRISPR activation（CRISPRa）的RORβ條件性激活A(yù)AV系統(tǒng)，通過(guò)在Ins1CreERT品系小鼠進(jìn)行AAV尾靜脈注射，達(dá)到在小鼠胰島β-cells中特異性過(guò)表達(dá)RORβ的目的。隨后的ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，RORβ過(guò)表達(dá)使胰島素分泌的晝夜節(jié)律完全顛倒。由于胰島素對(duì)海馬神經(jīng)元活性起抑制作用，胰島素分泌的生物節(jié)律的顛倒使得小鼠海馬腦區(qū)也發(fā)生了神經(jīng)元活性的晝夜顛倒，從而令小鼠表現(xiàn)出循環(huán)往復(fù)的雙相樣行為異常，即暗相出現(xiàn)躁狂樣行為，光相出現(xiàn)抑郁樣行為。
胰-腦軸在RORβ表達(dá)上調(diào)的擾動(dòng)下發(fā)生紊亂并誘發(fā)小鼠雙相樣行為波動(dòng)表型
由于RORβ過(guò)表達(dá)會(huì)抑制胰島素分泌，研究人員因此推測(cè)在光相的胰島素分泌不足和抑郁樣行為是RORβ過(guò)表達(dá)的直接后果，暗相的胰島素分泌過(guò)度和躁狂樣行為是代償作用產(chǎn)生。為了理解這個(gè)過(guò)程的發(fā)生，研究人員結(jié)合化學(xué)遺傳學(xué)和在體電生理技術(shù)，闡明了大腦海馬腦區(qū)和胰腺之間胰-腦軸的工作原理，以及RORβ在光相通過(guò)擾動(dòng)胰-腦軸使得小鼠在暗相出現(xiàn)躁狂樣行為的機(jī)理。具體發(fā)生過(guò)程如下：第一，RORβ在胰島表達(dá)上調(diào)在光相階段抑制胰島素分泌；第二，胰島素缺乏導(dǎo)致海馬神經(jīng)元活動(dòng)上調(diào)；第三，光相中海馬區(qū)過(guò)度活躍不僅引發(fā)了抑郁樣行為，還產(chǎn)生了延遲且持久的反饋效應(yīng)，促進(jìn)了暗相胰島素的釋放；第四，暗相胰島素分泌上調(diào)對(duì)海馬神經(jīng)元活動(dòng)產(chǎn)生抑制，從而產(chǎn)生了次級(jí)的躁狂癥狀；第五，小鼠在暗相的海馬區(qū)低活性減弱了光相胰島素分泌的驅(qū)動(dòng)力，因此暗相胰島素分泌的高水平無(wú)法在光相維持，胰島素水平開(kāi)始回落；第六，當(dāng)胰島素分泌返回初始點(diǎn)后，胰島RORβ過(guò)表達(dá)啟動(dòng)下一個(gè)循環(huán)，從而形成一個(gè)晝夜閉環(huán)。
研究建立在課題組前期Syt7工作基礎(chǔ)上，在深入理解Syt7致病原理后進(jìn)一步挖掘可能通過(guò)類(lèi)似機(jī)制導(dǎo)致雙相行為發(fā)生的易感基因，從而探尋到胰-腦軸、RORβ基因以及它們?cè)谛∈箅p相樣行為中的作用機(jī)理。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授姚駿為論文通訊作者，生命科學(xué)學(xué)院已出站博士后劉要南博士、美國(guó)索爾克研究所王秋文博士、生命科學(xué)學(xué)院2020級(jí)博士生佘心宇、首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院副主任醫(yī)師李麗君為論文共同第一作者。天壇醫(yī)院主任醫(yī)師王春雪、北航醫(yī)工交叉創(chuàng)新研究院副研究員史微、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員程新、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院主任醫(yī)師曹莉萍、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所研究員米雙利為研究提供了重要幫助。
論文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41593-025-02040-y
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
