清華新聞網(wǎng)8月19日電 脫發(fā)是影響全球健康的普遍問(wèn)題，中國(guó)有超過(guò)20%的成年人受其困擾。研究已揭示精神壓力、激素失調(diào)、代謝紊亂等與之相關(guān)的因素與機(jī)制，但對(duì)于脫發(fā)仍缺乏根治方法，其中一大原因是以往機(jī)制研究多依賴(lài)動(dòng)物模型，對(duì)人類(lèi)生物學(xué)機(jī)制認(rèn)識(shí)不足。
人類(lèi)中存在一種罕見(jiàn)的遺傳病，先天性全身多毛癥（congenital generalized hypertrichosis terminalis，CGHT），患者面部、胸背部及四肢等部位皮膚可見(jiàn)大量濃密毛發(fā)，毛發(fā)長(zhǎng)度遠(yuǎn)超出同年齡、性別、種族的正常生理范圍。這種疾病的患病率極低，全球范圍內(nèi)不到一百例病人。該病最早記錄見(jiàn)于歐洲（圖1），我國(guó)在上世紀(jì)末也有“第一毛孩”被報(bào)道。現(xiàn)代分子遺傳學(xué)表明，該病由染色體大片段突變導(dǎo)致，但致病基因和分子機(jī)制未明。研究這種疾病的致病機(jī)制不僅有助于解析人類(lèi)毛發(fā)生長(zhǎng)的機(jī)制，也為新型脫發(fā)治療藥物的研發(fā)提供寶貴線(xiàn)索。
圖1.世界上首次有記錄的先天性全身多毛癥患者彼得魯斯·貢薩爾維斯（Petrus Gonsalvus 1537-1618）及其妻子（上）和子女（下）。圖片來(lái)源：Wikipedia
8月15日，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院陳婷團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）在線(xiàn)發(fā)表題為“成纖維細(xì)胞生物電信號(hào)驅(qū)動(dòng)毛發(fā)生長(zhǎng)”（Fibroblast bioelectric signaling drives hair growth）的研究論文。研究首次發(fā)現(xiàn)，皮膚成纖維細(xì)胞的膜電位狀態(tài)是毛發(fā)再生的關(guān)鍵調(diào)控因素：超極化促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，而去極化則抑制毛發(fā)生長(zhǎng)。在CGHT患者中，染色體構(gòu)象變化導(dǎo)致KCNJ2基因在成纖維細(xì)胞中特異性上調(diào)。機(jī)制上，KCNJ2的上調(diào)引起膜電位超極化，從而通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增強(qiáng)Wnt信號(hào)響應(yīng)，最終促進(jìn)毛發(fā)再生。此外，KCNJ2介導(dǎo)的超極化在雄禿及老年小鼠模型中同樣可以促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，顯示出良好的臨床應(yīng)用潛力。
近年來(lái)，基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，染色體結(jié)構(gòu)變異可改變基因組空間結(jié)構(gòu)及拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域，從而調(diào)控基因表達(dá)并參與疾病發(fā)生。在這一背景下，研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)五年的努力，成功獲得了三個(gè)CGHT家系患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并通過(guò)CRISPR/Cas9構(gòu)建了兩株攜帶與其他家系患者相同突變的胚胎干細(xì)胞。高通量染色體構(gòu)象捕獲（Hi-C）分析顯示，雖然五例樣本的染色體缺失或倒位復(fù)制片段各異，但均產(chǎn)生了共有的遠(yuǎn)端染色質(zhì)互作，KCNJ2均與遠(yuǎn)端增強(qiáng)子區(qū)域建立了新連接。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，正常人皮膚中KCNJ2在各細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)量極低，而在CGHT患者皮膚中KCNJ2基因僅在成纖維細(xì)胞中出現(xiàn)特異性上調(diào)。
毛囊會(huì)周期性經(jīng)歷生長(zhǎng)期、退行期和靜止期，處于生長(zhǎng)期的毛囊才會(huì)產(chǎn)生毛發(fā)。為探究KCNJ2在毛發(fā)生長(zhǎng)中的作用，研究人員構(gòu)建了成纖維細(xì)胞特異性KCNJ2過(guò)表達(dá)的小鼠模型，結(jié)果顯示，約41天齡的野生型小鼠在剃毛后42天仍處于靜止期，無(wú)新毛發(fā)生長(zhǎng)；而KCNJ2過(guò)表達(dá)小鼠不僅顯著提前進(jìn)入生長(zhǎng)期，還在同期內(nèi)經(jīng)歷兩輪毛發(fā)生長(zhǎng)周期（圖2）。進(jìn)一步分析表明，過(guò)表達(dá)小鼠毛囊細(xì)胞增殖比例顯著升高，毛發(fā)長(zhǎng)度明顯增加。該結(jié)果與CGHT患者表型一致，表明KCNJ2上調(diào)是致病原因。
圖2.野生型小鼠（WT）與成纖維細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)KCNJ2小鼠（Pdgfra-CreER;R26-hKCNJ2）的毛發(fā)再生情況對(duì)比
KCNJ2是一種鉀離子通道，其過(guò)表達(dá)能夠?qū)е录?xì)胞靜息膜電位超極化。為探究細(xì)胞膜電位與毛發(fā)再生的關(guān)系，研究人員在小鼠成纖維細(xì)胞中分別過(guò)表達(dá)了不引起超極化的突變體KCNJ2-V77E和能夠引起去極化的鈉通道NaChBAC。結(jié)果顯示，與KCNJ2-WT相比，KCNJ2-V77E過(guò)表達(dá)對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)無(wú)明顯影響，而NaChBAC的過(guò)表達(dá)則顯著抑制毛發(fā)再生。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，處于毛囊生長(zhǎng)期的野生型小鼠成纖維細(xì)胞明顯比靜止期的更為超極化。這些結(jié)果共同表明，成纖維細(xì)胞的膜電位狀態(tài)在毛囊再生過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
膜電位超極化如何促進(jìn)毛發(fā)再生？表達(dá)譜與體內(nèi)外功能學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，成纖維細(xì)胞膜電位超極化能夠減少鈣離子內(nèi)流，從而增強(qiáng)Wnt信號(hào)響應(yīng)，并上調(diào)Rspo3、Scube3等多種促毛發(fā)生長(zhǎng)因子，最終驅(qū)動(dòng)毛發(fā)再生。當(dāng)在成纖維細(xì)胞中敲除Wnt/β-catenin通路關(guān)鍵分子Ctnnb1，或通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)工具h(yuǎn)M3Dq升高胞內(nèi)Ca2+水平，均可阻斷KCNJ2過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的再生表型。
衰老和雄激素是導(dǎo)致脫發(fā)的兩大常見(jiàn)因素，研究人員進(jìn)一步探討了膜電位變化在這兩種脫發(fā)類(lèi)型中的作用。電生理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，老年人（>60歲）頭皮成纖維細(xì)胞膜電位相較于年輕人（約30歲）明顯更去極化。通過(guò)成纖維細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)KCNJ2維持超極化，小鼠在長(zhǎng)達(dá)兩年內(nèi)毛發(fā)持續(xù)再生、未見(jiàn)耗竭，生長(zhǎng)周期顯著優(yōu)于對(duì)照。在雄激素性脫發(fā)小鼠模型中，KCNJ2-WT的過(guò)表達(dá)同樣有效促進(jìn)毛囊再生，而GFP對(duì)照組或功能缺失突變體V77E未見(jiàn)此效應(yīng)。上述結(jié)果表明，成纖維細(xì)胞膜電位的超極化不僅能夠逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)性脫發(fā)，還可顯著改善雄激素性脫發(fā)，提示膜電位調(diào)控具有潛在的廣譜脫發(fā)治療價(jià)值。
綜上，該研究首次闡明先天性全身多毛癥的致病機(jī)制，并揭示成纖維細(xì)胞膜電位信號(hào)在毛發(fā)再生中的關(guān)鍵作用，為器官再生與脫發(fā)治療提供新思路與靶點(diǎn)。目前，研究團(tuán)隊(duì)已申請(qǐng)膜電位調(diào)控促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的相關(guān)專(zhuān)利，并正積極推進(jìn)基于小分子靶向的臨床前研發(fā)。值得強(qiáng)調(diào)的是，膜電位的調(diào)控必須在細(xì)胞水平實(shí)現(xiàn)精確控制，而外源性電刺激無(wú)法滿(mǎn)足這一要求，兩者在概念和機(jī)制上均不應(yīng)混淆。
圖3.成纖維細(xì)胞膜電位信號(hào)調(diào)控毛發(fā)生長(zhǎng)的機(jī)制
清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員陳婷和南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院教授林志淼為論文共同通訊作者。陳婷實(shí)驗(yàn)室博士后陳道明為論文第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市自然科學(xué)基金、新基石科學(xué)基金會(huì)“科學(xué)探索獎(jiǎng)”以及北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院的資助。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00857-8
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
