清華新聞網(wǎng)8月26日電 在阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）以及化療藥物導(dǎo)致的神經(jīng)病變中，軸突退化（axon degeneration）是一個(gè)共同且關(guān)鍵的病理事件。與細(xì)胞死亡不同，軸突退化往往先于神經(jīng)元喪失，是神經(jīng)功能不可逆損傷的重要起點(diǎn)。理解這一過(guò)程的分子開(kāi)關(guān)，是神經(jīng)退行性疾病研究和治療的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。
2012年，馬克·弗里曼（Marc Freeman）團(tuán)隊(duì)在果蠅與小鼠中證明dSarm/Sarm1對(duì)損傷誘導(dǎo)的軸突退化是必需的，確立了SARM1與神經(jīng)軸突退化的直接因果關(guān)系。2015年，米爾布蘭特、迪安東尼奧（Milbrandt，Di Antonio）團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SARM1激活會(huì)在局部引發(fā)NAD?的快速降解，并足以驅(qū)動(dòng)軸突斷裂。2017年，他們進(jìn)一步證明SARM1的TIR結(jié)構(gòu)域本身具有NADase活性，從酶學(xué)層面解釋了SARM1觸發(fā)能量崩潰與軸突解體的分子基礎(chǔ)。隨后的研究則聚焦在SARM1的激活機(jī)制上，目前認(rèn)為SARM1的激活取決于細(xì)胞內(nèi)NMN/NAD?比值的變化，即NMN與NAD?在SARM1的ARM結(jié)構(gòu)域異位位點(diǎn)上競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，前者促活、后者抑制。這些發(fā)現(xiàn)使SARM1被確立為軸突退化的分子“開(kāi)關(guān)”，并成為干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的重要靶點(diǎn)。
SARM1的激活取決于細(xì)胞內(nèi)NMN/NAD?比值的變化雖然成為了主流觀(guān)點(diǎn)，然而，這一模型無(wú)法解釋幾個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象。第一，體外實(shí)驗(yàn)需要遠(yuǎn)高于生理水平的NMN濃度才能激活SARM1；第二，SARM1分布于整個(gè)神經(jīng)元，在軸突病變時(shí)激活為何局限在受損的軸突區(qū)域，而不是整個(gè)神經(jīng)元。在近期發(fā)表的一項(xiàng)研究中，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院的王曉東團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，揭示了SARM1激活的分子過(guò)程，并提出了一個(gè)全新的“兩步激活模型”解釋了這些現(xiàn)象。第一步，堿基交換反應(yīng)（Base Exchange）：SARM1 TIR結(jié)構(gòu)域利用其固有的催化活性，將NAD?中的煙酰胺基團(tuán)替換為含吡啶基的小分子（如SIR3），生成特定的ADPR-小分子加合物。第二步，相變凝集（Phase Transition）：這些加合物作為“分子膠”，促使SARM1 TIR結(jié)構(gòu)域組裝成超螺旋絲狀結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步發(fā)生液-固相分離，形成穩(wěn)定的蛋白凝聚體。在這一狀態(tài)下，SARM1的NADase活性全面釋放，引發(fā)軸突能量耗竭和解體。
圖1.SARM1兩步激活促進(jìn)軸突變性的機(jī)制示意圖
與此同時(shí)，鄭三多團(tuán)隊(duì)提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)生物學(xué)證據(jù)。他們利用冷凍電鏡解析了SARM1在結(jié)合ADPR-加合物后的超螺旋絲狀體結(jié)構(gòu)，為上述生化機(jī)制提供了直接的結(jié)構(gòu)學(xué)支撐。有趣的是，這與細(xì)菌、植物TIR蛋白通過(guò)形成纖維狀結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)催化NAD+水解活性的機(jī)制相呼應(yīng)，提示該激活通路的進(jìn)化保守性。
圖2.TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合SIR3-ADPR后形成平行排列的超螺旋結(jié)構(gòu)
這一系列成果不僅解釋了SARM1激活的空間限制性，也說(shuō)明NMN在生理水平下僅起到“引子”作用，輕微提升SARM1活性以啟動(dòng)加合物生成并最終觸發(fā)完全激活。
研究還發(fā)現(xiàn)，一些已進(jìn)入臨床階段的SARM1抑制劑（如DSRM-3716），在特定濃度下可能反而通過(guò)底物交換生成加合物，從而誘導(dǎo)SARM1激活。這種“U型”劑量效應(yīng)意味著，部分候選藥物在某些情況下可能帶來(lái)神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)長(zhǎng)期治療神經(jīng)退行性疾病的患者尤其值得關(guān)注。因此，未來(lái)更為安全有效的策略，可能不是單純抑制已激活的NADase活性，而是阻止SARM1的priming過(guò)程，防止通過(guò)堿基交換生成早期A(yíng)DPR-加合物，并從源頭上避免絲狀組裝和相分離被啟動(dòng)。這種“前置干預(yù)”有望更精準(zhǔn)地控制SARM1的異?；罨瑸锳LS、化療誘導(dǎo)神經(jīng)病變等疾病提供新的治療思路。
SARM1是軸突退化的“開(kāi)關(guān)分子”。這項(xiàng)研究中，王曉東團(tuán)隊(duì)通過(guò)生物化學(xué)研究提出了激活模型，鄭三多團(tuán)隊(duì)則通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)揭示了分子細(xì)節(jié)。二者研究的結(jié)合，不僅刷新了對(duì)SARM1生物化學(xué)與結(jié)構(gòu)學(xué)本質(zhì)的理解，也為新型藥物研發(fā)指明了方向。通過(guò)針對(duì)防止TIR結(jié)構(gòu)域催化活性激活、尤其是防止priming啟動(dòng)過(guò)程的精確干預(yù)，未來(lái)或許能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)ALS、化療誘導(dǎo)神經(jīng)病變等難治疾病的真正療效，為患者帶來(lái)切實(shí)希望。
相關(guān)研究成果以“SARM1激活通過(guò)兩步相變促進(jìn)軸突退化”（SARM1 activation promotes axonal degeneration via a two-step phase transition）為題，于8月22日發(fā)表于《自然·化學(xué)生物》（Nature Chemical Biology）。
清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員王曉東和鄭三多為論文通訊作者，王曉東實(shí)驗(yàn)室的張文彬博士和2021級(jí)博士生周沁怡為論文共同第一作者。論文其他作者還包括鄭三多實(shí)驗(yàn)室的2022級(jí)博士生張雋、蔣輝實(shí)驗(yàn)室的2022級(jí)博士生王佳晨。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院/北京生命科學(xué)研究所的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-025-02009-9
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
