清華新聞網(wǎng)9月4日電 核酸藥物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的革命性進(jìn)展，在疫苗、再生醫(yī)學(xué)、遺傳病與罕見(jiàn)病治療等領(lǐng)域具有重大潛力。然而，現(xiàn)有遞送載體大多受限于肝臟的系統(tǒng)清除作用，導(dǎo)致藥物及其納米載體主要蓄積于肝臟，極大限制了其在肺、脾、骨髓等諸多肝外器官的拓展應(yīng)用。因此，肝外器官藥物遞送載體的通用構(gòu)建原理和靶向設(shè)計(jì)理論成為亟待解決的研究問(wèn)題。
圖1.多肽編碼引導(dǎo)的器官靶向核酸藥物遞送（“POST/多肽分子郵編”）策略
針對(duì)這一挑戰(zhàn)，清華大學(xué)航天航空學(xué)院邵玥團(tuán)隊(duì)提出基于表界面分子力學(xué)的“分子郵編”思想，建立了一種“多肽編碼引導(dǎo)器官靶向”（Peptide-encoded organ-selective targeting, POST, 即多肽編碼的器官選擇性靶向）的載體構(gòu)建新策略（圖1），為核酸藥物遞送載體的理性設(shè)計(jì)提供了重要理論和技術(shù)突破，尤其是在肝外器官靶向設(shè)計(jì)的分子力學(xué)理論和智能設(shè)計(jì)方面提出了新的思路。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)在傳統(tǒng)四組分脂質(zhì)納米顆粒（LNP）表面修飾特定氨基酸序列（“多肽分子郵編”），實(shí)現(xiàn)了核酸分子在肺、脾、胎盤(pán)、骨髓、脂肪、睪丸等多種肝外器官的靶向遞送，并可達(dá)多種器官組織干/祖細(xì)胞，為體內(nèi)原位調(diào)控干細(xì)胞和發(fā)育過(guò)程提供了新方法。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用分子動(dòng)力學(xué)模擬與體內(nèi)外基因編輯實(shí)驗(yàn)揭示了“多肽分子郵編”引導(dǎo)器官靶向的微觀(guān)機(jī)制。與傳統(tǒng)基于電荷正負(fù)性二元調(diào)控的原理不同，“多肽分子郵編”引導(dǎo)器官靶向遞送的機(jī)制并不依賴(lài)于LNP表面電荷，而是通過(guò)多肽編碼調(diào)控LNP表面與體液環(huán)境分子的力學(xué)互作，進(jìn)而形成具有特定器官親和力的蛋白冠層（例如可通過(guò)特定多肽編碼形成富集玻連蛋白/vitronectin的蛋白冠并由其介導(dǎo)LNP肺靶向遞送）。這一發(fā)現(xiàn)為廣譜、高效肝外器官靶向分子郵編的理性設(shè)計(jì)提供了理論框架。
為了進(jìn)一步建立器官靶向“多肽分子郵編”的主動(dòng)設(shè)計(jì)與優(yōu)化方法，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)基于Transformer蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型的AI設(shè)計(jì)框架。以肺靶向載體設(shè)計(jì)為例，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了該框架能通過(guò)對(duì)原有多肽序列進(jìn)行多位點(diǎn)突變，生成并篩選出與玻連蛋白具有更高親和力的人工設(shè)計(jì)多肽，并在實(shí)驗(yàn)中成功實(shí)現(xiàn)更高效的肺部靶向遞送（圖2）。這一成果展示了基于A(yíng)I的分子力學(xué)智能設(shè)計(jì)在核酸藥物靶向遞送領(lǐng)域的廣闊應(yīng)用前景。
圖2.基于分子力學(xué)的肺靶向“多肽分子郵編”智能設(shè)計(jì)（a）多肽序列的設(shè)計(jì)流程；（b）不同多肽與玻連蛋白的復(fù)合結(jié)構(gòu)；（c）不同多肽與玻連蛋白的結(jié)合能；（d&e）智能設(shè)計(jì)的肺靶向“多肽分子郵編”的體內(nèi)遞送效能驗(yàn)證
研究成果以“多肽編碼器官選擇性mRNA傳遞”（Peptide codes for organ-selective mRNA delivery）為題，于9月1日發(fā)表于《自然·材料》（Nature Materials）。
清華大學(xué)航天航空學(xué)院生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所副教授邵玥、力學(xué)與工程交叉研究院高華健院士為論文共同通訊作者，航天航空學(xué)院生物力學(xué)與醫(yī)學(xué)工程研究所2021級(jí)博士生常鐵為論文第一作者。論文的其他主要合作者包括美國(guó)雪城大學(xué)教授秦釗、昆明理工大學(xué)研究員白冰、華大北京研究院研究員鄧子卿、中國(guó)科學(xué)院研究員呂雪光、北京大學(xué)研究員苗蕾、廈門(mén)大學(xué)教授王樂(lè)韻以及浙江大學(xué)研究員王冠楠。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02331-6
供稿：航院
編輯：李華山
審核：郭玲
