清華新聞網(wǎng)9月15日電 雙相情感障礙 （bipolar disorder, BD）是一種以躁狂和抑郁發(fā)作作為特征的復(fù)雜精神疾病。其中，Ⅱ型雙相情感障礙（BDII）以重度抑郁和輕度躁狂發(fā)作作為主要特征，嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)提示除神經(jīng)元外，大腦中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞在精神疾病中也扮演重要角色。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的“清道夫”，可通過(guò)吞噬突觸來(lái)維持神經(jīng)環(huán)路的健康和穩(wěn)定。在自閉癥、精神分裂癥等疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞的功能常常出現(xiàn)異常，這些異常被證實(shí)在發(fā)病中扮演重要角色。然而，小膠質(zhì)細(xì)胞是否參與雙相情感障礙的發(fā)生和發(fā)展、小膠質(zhì)細(xì)胞的質(zhì)膜如何影響對(duì)雙相患者腦內(nèi)功能異常突觸的吞噬作用，科學(xué)界目前對(duì)此并不清楚。
9月8日，清華大學(xué)生命學(xué)院姚駿課題組與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院曹莉萍團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所李明團(tuán)隊(duì)合作在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）上在線(xiàn)發(fā)表題為“小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)Serinc2依賴(lài)的磷脂合成誘導(dǎo)雙相抑郁行為的發(fā)生”（Microglia contribute to bipolar depression through Serinc2-dependent phospholipid synthesis）的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞中Serinc2基因缺陷與BDII的抑郁癥狀發(fā)生之間的分子機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)全基因組測(cè)序與病例-對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，Serinc2罕見(jiàn)突變與BD易感相關(guān)，并且在BDII患者血漿中其表達(dá)水平顯著降低，與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。
進(jìn)一步，利用患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）建立小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元共培養(yǎng)模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BDII患者來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞中Serinc2表達(dá)顯著下降，導(dǎo)致突觸修剪功能減弱，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元突觸過(guò)度積累和異常興奮性活動(dòng)。在小鼠模型中，研究人員通過(guò)構(gòu)建小膠質(zhì)細(xì)胞特異性的Serinc2條件性敲除鼠，發(fā)現(xiàn)其在形態(tài)、突觸吞噬及電生理活動(dòng)上均表現(xiàn)出明顯缺陷，并伴隨抑郁樣和社交障礙等行為異常。
小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)Serinc2依賴(lài)的磷脂合成誘導(dǎo)雙相抑郁行為的發(fā)生
在機(jī)制層面上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Serinc2缺陷削弱了小膠質(zhì)細(xì)胞膜上絲氨酸相關(guān)磷脂的合成，從而阻斷了補(bǔ)體受體3（CR3）的膜定位和裝配，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法有效接收來(lái)自神經(jīng)元的突觸修剪信號(hào)。通過(guò)補(bǔ)充外源磷質(zhì)或恢復(fù)Serinc2表達(dá)，均能夠顯著改善突觸修剪缺陷及行為異常，驗(yàn)證了Serinc2-磷脂合成通路在疾病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。
該研究不僅為理解小膠質(zhì)細(xì)胞在雙相情感障礙發(fā)病中的作用及其機(jī)制提供了直接證據(jù)，也提示外周脂質(zhì)代謝干預(yù)可能成為精神疾病治療的新策略。
清華大學(xué)生命學(xué)院副教授姚駿、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院主任醫(yī)師曹莉萍、中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員李明為論文共同通訊作者。姚駿課題組2018級(jí)博士生王穎菡（已畢業(yè)）、2017級(jí)博士生付崇雷（已畢業(yè)）、2021級(jí)博士生陳林波為論文共同第一作者。其他共同作者為研究作出了重要貢獻(xiàn)。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2500116122
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
