清華新聞網(wǎng)8月25日電 ?；撬嶙鳛椴溉閯?dòng)物體內(nèi)條件性必需的微量營(yíng)養(yǎng)素和含量豐富的氨基酸，廣泛分布于腦、視網(wǎng)膜、心臟、腎臟和肝臟等多種組織中，在神經(jīng)發(fā)育、視網(wǎng)膜保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、代謝穩(wěn)態(tài)維持等多種生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。人?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TauT）作為?；撬峥缒まD(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白，其功能異常與男性不育、視網(wǎng)膜病變及胃癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，TauT的底物特異性、底物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及抑制劑識(shí)別機(jī)制的闡釋尚不全面，限制了相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)。深入研究TauT的結(jié)構(gòu)與功能，對(duì)理解其底物識(shí)別、轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制劑作用的分子機(jī)制，闡明相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功團(tuán)隊(duì)與南方科技大學(xué)閆凱歌團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了TauT的11種不同構(gòu)象結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)揭示了?；撬岬淖R(shí)別、轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制劑作用的分子機(jī)制，為理解相關(guān)生理過(guò)程和疾病機(jī)制提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
研究團(tuán)隊(duì)成功解析了TauT結(jié)合不同底物或底物類(lèi)似物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖1），揭示了TauT與這些小分子底物的具體結(jié)合模式。與底物?；撬峄虻孜镱?lèi)似物β-丙氨酸結(jié)合時(shí)，TauT被捕獲為閉塞構(gòu)象，而底物類(lèi)似物胍基乙酸和γ-氨基丁酸將TauT穩(wěn)定在中間態(tài)構(gòu)象。通過(guò)結(jié)構(gòu)研究和功能分析，發(fā)現(xiàn)TauT通過(guò)其中心結(jié)合腔（由TMs 1，3，6和8圍繞）與?；撬峒捌漕?lèi)似物特異性結(jié)合，腔內(nèi)的關(guān)鍵殘基如甘氨酸62（Gly62）和酪氨酸138（Tyr138）在同家族成員中高度保守，并確定了亮氨酸134（Leu134）和谷氨酸406（Glu406）兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基在TauT底物特異性中的核心作用，為理解γ-氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞家族的底物選擇性提供了新視角。
圖1.人源人?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TauT）冷凍電鏡結(jié)構(gòu)
此外，研究團(tuán)隊(duì)還解析了6種TauT抑制劑（哌啶甲酸、咪唑-4-乙酸、哌啶-4-磺酸、胍基乙基磺酸、5-氨基戊酸和高?；撬幔┑淖饔脵C(jī)制，發(fā)現(xiàn)它們通過(guò)兩種策略阻斷?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)（圖2）。這些發(fā)現(xiàn)揭示了TauT抑制劑的分子作用模式，為設(shè)計(jì)高選擇性TauT抑制劑提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，尤其對(duì)癌癥等相關(guān)疾病的藥物研發(fā)具有重要參考價(jià)值。
圖2.6種TauT抑制劑對(duì)?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用機(jī)制
綜上所述，本研究深入揭示了TauT的底物識(shí)別、轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制劑作用的分子機(jī)制（圖3），為理解γ-氨基丁酸（GABA）亞家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能提供了重要參考?；谶@些精細(xì)結(jié)構(gòu)，有望推動(dòng)針對(duì)TauT的藥物設(shè)計(jì)，為治療與TauT相關(guān)的癌癥、神經(jīng)退行性疾病等提供新的靶點(diǎn)和思路。
圖3.人?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TauT）底物轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制機(jī)制示意圖
研究成果以“人類(lèi)?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)體攝取與抑制的分子基礎(chǔ)”（Molecular basis of human taurine transporter uptake and inhibition）為題，于8月11日發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。
南方科技大學(xué)教授閆凱歌和清華大學(xué)藥學(xué)院教授陳立功為論文共同通訊作者。南方科技大學(xué)2022級(jí)博士生杜博文、清華大學(xué)藥學(xué)院博士后程麗麗（已出站，現(xiàn)為北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院助理研究員）和南方科技大學(xué)2023級(jí)碩士生謝嘉英為論文共同第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62857-w?sessionid=
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
