清華新聞網(wǎng)9月28日電 在高等真核生物中，同一個(gè)基因組可以“讀出”數(shù)百種甚至上千種不同的細(xì)胞類(lèi)型。基因通過(guò)轉(zhuǎn)錄生成RNA，RNA既指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，也影響染色質(zhì)和細(xì)胞核結(jié)構(gòu)。雖然編碼蛋白質(zhì)的mRNA只占基因組約2%，超過(guò)98%的基因組區(qū)域并不編碼蛋白質(zhì)，卻可能被轉(zhuǎn)錄生成非編碼RNA（ncRNA）。這些非編碼RNA通常水平低、隨機(jī)性強(qiáng)、半衰期短，大多停留在細(xì)胞核內(nèi)。理解這些新生RNA的產(chǎn)生和調(diào)控，對(duì)于揭示基因組如何驅(qū)動(dòng)多樣化的細(xì)胞命運(yùn)至關(guān)重要。
9月26日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院沈曉驊教授課題組在《細(xì)胞》（Cell）在線(xiàn)發(fā)表題為“單細(xì)胞新生轉(zhuǎn)錄揭示稀疏的基因組使用與可塑性”（Single-cell nascent transcription reveals sparse genome usage and plasticity）的論文。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了單細(xì)胞新生轉(zhuǎn)錄組測(cè)序新方法scFLUENT-seq，能夠高靈敏、全基因組地捕獲新生轉(zhuǎn)錄本，并更好地保留RNA起始信息。
研究顯示，即便在轉(zhuǎn)錄最活躍的小鼠胚胎干細(xì)胞中，任一時(shí)刻被轉(zhuǎn)錄的基因組比例也僅約3%，但仍比終末分化的脾臟淋巴細(xì)胞高出50倍以上。而合并所有細(xì)胞，新生轉(zhuǎn)錄幾乎覆蓋了基因組的80%。這一差異表明，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄極其稀疏、隨機(jī)且異質(zhì)，而群體分析往往掩蓋了這種細(xì)胞間差異。與此同時(shí)，非編碼區(qū)域的轉(zhuǎn)錄比蛋白編碼基因更具隨機(jī)性；異染色質(zhì)區(qū)的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)錄單元雖然稀疏，但顯示出依賴(lài)染色質(zhì)環(huán)境的調(diào)控模式。
研究還比較了蛋白編碼基因和非編碼轉(zhuǎn)錄的合成與降解速率，發(fā)現(xiàn)群體層面呈現(xiàn)耦合關(guān)系，但在單細(xì)胞中并非簡(jiǎn)單線(xiàn)性對(duì)應(yīng)，反而非編碼轉(zhuǎn)錄展現(xiàn)出更強(qiáng)的線(xiàn)性規(guī)律。研究提出了“新生轉(zhuǎn)錄多樣性”概念，用于識(shí)別瞬時(shí)、不穩(wěn)定的細(xì)胞狀態(tài)：這些細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄組中差異不明顯，但在新生轉(zhuǎn)錄層面會(huì)同時(shí)轉(zhuǎn)錄更多蛋白編碼基因和非編碼單元，反映出細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)過(guò)渡階段，展現(xiàn)出更強(qiáng)的命運(yùn)可塑性（plasticity）。
單細(xì)胞新生轉(zhuǎn)錄組檢測(cè)和轉(zhuǎn)錄的異質(zhì)性與可塑性
該研究不僅在技術(shù)上實(shí)現(xiàn)了單細(xì)胞新生轉(zhuǎn)錄的精準(zhǔn)測(cè)量，也在理論上回應(yīng)了兩個(gè)核心問(wèn)題：非編碼“暗物質(zhì)”的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)以及生命調(diào)控的概率性本質(zhì)。通過(guò)定量揭示新生轉(zhuǎn)錄的稀疏性和異質(zhì)性，研究突破了穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄組的局限，為打破既有生物學(xué)范式、重塑基因調(diào)控和細(xì)胞命運(yùn)的理解框架提供了新視角。
清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2021級(jí)博士生馬紹騫為論文第一作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授沈曉驊與馬紹騫為論文共同通訊作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華-北大生命聯(lián)合中心、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心和膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.003
供稿：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
