清華新聞網(wǎng)9月28日電 哺乳動(dòng)物小腸是由腸壁組成的多層管腔結(jié)構(gòu)。作為消化和吸收食物的關(guān)鍵場(chǎng)所，小腸的功能主要依賴(lài)于黏膜層中快速更新的腸道上皮，而腸道上皮的快速更新則依賴(lài)于位于隱窩底部不斷增殖并向絨毛方向分化的腸道干細(xì)胞。
為了維持腸道干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，隱窩周?chē)纬闪藦?fù)雜的腸道干細(xì)胞組織微環(huán)境（niche）。特別是由各種間充質(zhì)細(xì)胞提供的WNT和BMP等信號(hào)，在腸道干細(xì)胞的自我更新和分化中發(fā)揮著重要作用。其中，一類(lèi)名為特絡(luò)細(xì)胞（telocyte）的間充質(zhì)細(xì)胞緊密依附于腸道上皮之下。它們有特征性的細(xì)長(zhǎng)的細(xì)胞質(zhì)突出，并相互連接形成網(wǎng)狀細(xì)胞層，附著于上皮的基底側(cè)。特絡(luò)細(xì)胞在腸道干細(xì)胞微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，但它們自身在腸道中的形成與發(fā)育過(guò)程，以及細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持機(jī)制仍然不清楚。
9月26日，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院襲榮文團(tuán)隊(duì)在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）上在線(xiàn)發(fā)表題為“表達(dá)lmo3的峽周祖細(xì)胞維持哺乳動(dòng)物腸特絡(luò)細(xì)胞生態(tài)位的更新和修復(fù)”（Lmo3-expressing peri-isthmus progenitor cells sustain renewal and repair of the mammalian intestinal telocyte niche）的研究論文。研究首次發(fā)現(xiàn)一群位于哺乳動(dòng)物腸峽部（isthmus）的特絡(luò)細(xì)胞祖細(xì)胞（telocyte progenitor cells，簡(jiǎn)稱(chēng)TeloPCs）負(fù)責(zé)腸道特絡(luò)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持和再生。
在胚胎發(fā)育過(guò)程中，小腸絨毛在E14.5至E15.5（圖1）初步形成，而絨毛間隙（intervillus）的區(qū)域則在出生后逐漸內(nèi)陷，形成腸道隱窩。為了探究腸道特絡(luò)細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)E12.5至E19.5的小鼠小腸進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，解析了包含特絡(luò)細(xì)胞在內(nèi)的多類(lèi)間充質(zhì)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)發(fā)育過(guò)程。從E13.5開(kāi)始，發(fā)育早期的特絡(luò)細(xì)胞逐漸形成兩個(gè)telocyte亞型，分別在絨毛周?chē)徒q毛間隙周?chē)磉_(dá)不同的微環(huán)境因子，建立了初步的腸道干細(xì)胞微環(huán)境。
圖1.發(fā)育早期的特絡(luò)細(xì)胞通過(guò)形成絨毛周?chē)徒q毛間隙周?chē)亟j(luò)細(xì)胞，構(gòu)建了初步的腸道干細(xì)胞微環(huán)境
通過(guò)構(gòu)建Lmo3-CreERT2; Ai6小鼠，研究人員成功標(biāo)記了發(fā)育時(shí)期絨毛周?chē)奶亟j(luò)細(xì)胞。理論上，表達(dá)Lmo3的特絡(luò)細(xì)胞應(yīng)僅代表一群特絡(luò)細(xì)胞亞類(lèi)，但當(dāng)研究人員利用Lmo3-CreERT2; Ai6小鼠進(jìn)行譜系追蹤時(shí)，發(fā)現(xiàn)這群最初位于絨毛頂端的細(xì)胞竟然能在胚胎發(fā)育過(guò)程中逐漸產(chǎn)生絨毛間隙周?chē)奶亟j(luò)細(xì)胞。通過(guò)對(duì)這些譜系追蹤到的子細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，并與E12.5至E19.5來(lái)源的特絡(luò)細(xì)胞單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，進(jìn)一步證明了這些位于絨毛頂端的Lmo3+特絡(luò)細(xì)胞能夠產(chǎn)生腸道內(nèi)所有的特絡(luò)細(xì)胞亞型，表明位于絨毛頂端的Lmo3+特絡(luò)細(xì)胞具有細(xì)胞多能性是出生后小鼠腸道內(nèi)隱窩和絨毛周?chē)刑亟j(luò)細(xì)胞的來(lái)源。
研究人員在出生后兩個(gè)月的成年小鼠中標(biāo)記了這群腸峽部周?chē)腖mo3+特絡(luò)細(xì)胞，并通過(guò)長(zhǎng)期的譜系追蹤發(fā)現(xiàn)，這些最初位于腸峽部周?chē)腖mo3+特絡(luò)細(xì)胞能夠緩慢地產(chǎn)生并更新隱窩周?chē)徒q毛周?chē)奶亟j(luò)細(xì)胞。根據(jù)對(duì)細(xì)胞遷移過(guò)程的分析，一次完整的特絡(luò)細(xì)胞層的更新大約需要6到12個(gè)月的時(shí)間。因此這些細(xì)胞代表了一類(lèi)相對(duì)靜態(tài)的多能干細(xì)胞，研究人員將它命名為特絡(luò)細(xì)胞祖細(xì)胞（telocyte progenitor cells，簡(jiǎn)稱(chēng)TeloPCs）。
圖2.腸峽部周?chē)腖mo3+特絡(luò)細(xì)胞通過(guò)緩慢增殖與遷移，產(chǎn)生隱窩周?chē)c絨毛周?chē)奶亟j(luò)細(xì)胞，從而維持了腸道內(nèi)特絡(luò)細(xì)胞的更新
為了研究TeloPCs是否具備類(lèi)似功能，研究人員通過(guò)建立輻射引起的腸道損傷修復(fù)模型，并結(jié)合可遺傳誘導(dǎo)的白喉毒素靶向殺傷系統(tǒng)（Lmo3-CreERT2;Ai6;Rosa26-DTA）進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。通過(guò)往小鼠腹腔內(nèi)注射白喉毒素以殺傷隱窩周?chē)奶亟j(luò)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)隱窩周?chē)亟j(luò)細(xì)胞的缺失可導(dǎo)致腸道干細(xì)胞的標(biāo)記基因Olfm4的表達(dá)降低或消失，表明TeloPCs產(chǎn)生的隱窩周?chē)亟j(luò)細(xì)胞參與調(diào)控腸道干細(xì)胞的自我更新。
綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)了一群位于哺乳動(dòng)物腸峽部周?chē)腖mo3+TeloPCs。這些TeloPCs在穩(wěn)態(tài)情況下通過(guò)緩慢增殖與遷移，維持腸道特絡(luò)細(xì)胞的緩慢更新；而在腸道損傷后，它們則通過(guò)快速激活，迅速重建特絡(luò)細(xì)胞層這一重要的腸道干細(xì)胞微環(huán)境組分，以維持正常的腸道干細(xì)胞的自我更新與分化過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)可能為進(jìn)一步理解腸絨毛形態(tài)發(fā)生機(jī)制提供新的研究思路，同時(shí)也為探索間充質(zhì)細(xì)胞在腸道炎癥和腸道腫瘤等疾病中的作用開(kāi)辟了新的研究方向。
圖3.TeloPCs介導(dǎo)腸道內(nèi)特絡(luò)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持與損傷后再生的模式圖
清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員襲榮文為論文通訊作者，襲榮文實(shí)驗(yàn)室2019級(jí)博士生姜大新為論文第一作者。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院及北京生命科學(xué)研究所的資助。
論文鏈接：
https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(25)00564-7
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
