清華新聞網(wǎng)9月19日電 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰教授課題組報(bào)道了團(tuán)隊(duì)在活性天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域取得的最新進(jìn)展。研究采用了一種新穎的“對(duì)稱(chēng)性導(dǎo)向”合成策略，成功實(shí)現(xiàn)了一系列多環(huán)芳基四氫萘型木質(zhì)素的對(duì)映選擇性全合成。該研究通過(guò)催化不對(duì)稱(chēng)[2+2]光誘導(dǎo)環(huán)加成反應(yīng)與環(huán)張力驅(qū)動(dòng)的氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，高效構(gòu)建了手性芳基四氫萘核心骨架，并進(jìn)一步借助后期仿生轉(zhuǎn)化與局部去對(duì)稱(chēng)化的二烯酮-苯酚重排反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了從同一中間體向多個(gè)結(jié)構(gòu)各異目標(biāo)分子的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化。該研究成果充分展示了生源啟發(fā)與理性設(shè)計(jì)相結(jié)合在天然產(chǎn)物研究中的重要作用。
木質(zhì)素（Lignans）是一類(lèi)由兩個(gè)或多個(gè)苯丙素單元通過(guò)不同方式連接形成的天然產(chǎn)物，涵蓋多種結(jié)構(gòu)亞型，其中芳基四氫萘型木質(zhì)素（Aryltetralin lignans）最為常見(jiàn)。該類(lèi)化合物及其衍生物具有廣泛的生物活性，一直被視為發(fā)現(xiàn)新藥和先導(dǎo)化合物的重要資源。例如，鬼臼毒素（Podophyllotoxin）在臨床上用作抗人乳頭瘤病毒（HPV）藥物，而依托泊苷（Etoposide）作為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑被廣泛用于癌癥治療。近年來(lái)，研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的多環(huán)芳基四氫萘型木質(zhì)素，這些分子通過(guò)側(cè)鏈官能團(tuán)與母核之間形成新的C-O或（和）C-C鍵，從而構(gòu)建出高度擁擠的多環(huán)體系。由于其顯著的生物活性和合成挑戰(zhàn)性，木質(zhì)素類(lèi)化合物一直是天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。盡管該類(lèi)分子的合成研究屢見(jiàn)報(bào)道，但利用仿生苯丙素二聚化反應(yīng)構(gòu)建此類(lèi)天然產(chǎn)物的合成策略尚未得到充分利用。究其原因，主要在于非酶催化條件下該類(lèi)二聚化反應(yīng)通常面臨復(fù)雜的選擇性（化學(xué)、區(qū)域、立體和對(duì)應(yīng)選擇性）問(wèn)題。因此，如何精準(zhǔn)調(diào)控該類(lèi)反應(yīng)的選擇性，成為實(shí)現(xiàn)木質(zhì)素類(lèi)天然產(chǎn)物仿生合成所需要解決的關(guān)鍵科學(xué)難題。
圖1.代表性芳基四氫萘型木質(zhì)素
唐葉峰課題組長(zhǎng)期致力于天然產(chǎn)物仿生合成研究。在深入分析多環(huán)芳基四氫萘型木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)特征與生源合成途徑的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)巧妙利用分子中隱含的對(duì)稱(chēng)性元素，提出了“將非對(duì)稱(chēng)目標(biāo)分子追溯至對(duì)稱(chēng)前體”（Symmetrizing the Unsymmetrical）的創(chuàng)新合成策略，其核心思想是將具有同二聚和異二聚骨架的木質(zhì)素分子均逆推至同一種具有對(duì)稱(chēng)性的合成前體，以建立統(tǒng)一的合成路線(xiàn)。概括而言，首先通過(guò)光誘導(dǎo)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)苯丙素單元的同二聚化，生成具有對(duì)稱(chēng)性的二芳基環(huán)丁烷中間體；繼而利用環(huán)張力驅(qū)動(dòng)的氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)兩個(gè)芳基單元的去對(duì)稱(chēng)化，從而構(gòu)建芳基四氫萘型木質(zhì)素的三環(huán)核心骨架。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)氧化去芳香化/分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，將側(cè)鏈芳基轉(zhuǎn)化為雙烯酮結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步借助C-C或C-O鍵參與的雙烯酮-苯酚重排反應(yīng)（dienone-phenol rearrangement）實(shí)現(xiàn)局部去對(duì)稱(chēng)化（local desymmetrization），最終分別得到形式上屬于異二聚體和同二聚體的兩類(lèi)多環(huán)芳基四氫萘型木質(zhì)素。
圖2.多環(huán)芳基四氫萘型木質(zhì)素的合成策略
基于上述設(shè)計(jì)思路，唐葉峰課題組發(fā)展出一條簡(jiǎn)潔高效的合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)以手性磷酸催化的不對(duì)稱(chēng)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)、環(huán)張力驅(qū)動(dòng)的氧化擴(kuò)環(huán)反應(yīng)以及局部去對(duì)稱(chēng)化的二烯酮-苯酚重排反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，成功實(shí)現(xiàn)了卵葉靈芝（ovafolinins）A、B、D以及麝香百合醇（lirionol）和白珠樹(shù)苷（gaultheroside）G等一系列復(fù)雜多環(huán)芳基四氫萘型天然產(chǎn)物的對(duì)映選擇性全合成。所有目標(biāo)分子的合成步驟均控制在十步以?xún)?nèi)，整體反應(yīng)選擇性良好，總產(chǎn)率較高。與已有文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法相比，該研究在簡(jiǎn)潔性和合成效率方面均有顯著提升，不僅為該類(lèi)天然產(chǎn)物提供了一條新穎高效且具有普適性的合成路徑，也為深入研究其生物活性與藥用價(jià)值奠定了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，該研究還通過(guò)全合成修正了天然產(chǎn)物白珠樹(shù)苷（gaultheroside）G的原有結(jié)構(gòu)，充分展現(xiàn)了全合成在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)確證中的關(guān)鍵作用。
圖3.整體合成路線(xiàn)
研究成果以“對(duì)稱(chēng)性驅(qū)動(dòng)多環(huán)芳基四氫萘型木質(zhì)素的對(duì)映選擇性全合成”（Enantioselective Total Synthesis of Polycyclic Aryltetralin Lignans Enabled by Symmetrizing the Unsymmetrical）為題，于9月3日發(fā)表于《CCS化學(xué)》（CCS Chemistry）。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授唐葉峰為論文通訊作者，唐葉峰課題組2022級(jí)博士生陳燚為論文第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心和亞琛工業(yè)大學(xué)-清華大學(xué)青年研究員獎(jiǎng)學(xué)金的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505994
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
