清華新聞網(wǎng)10月30日電 胚胎基因組激活（Embryonic genome activation, EGA），或稱(chēng)合子基因組激活（Zygotic genome activation, ZGA），標(biāo)志著受精后的首次轉(zhuǎn)錄事件。在此過(guò)程中，母源轉(zhuǎn)錄本逐漸被合子轉(zhuǎn)錄本所取代，是生命延續(xù)過(guò)程中的一個(gè)重大轉(zhuǎn)變。在EGA過(guò)程中，染色質(zhì)的開(kāi)放性以及表觀(guān)遺傳修飾等會(huì)經(jīng)歷一系列劇烈的重編程。EGA對(duì)于細(xì)胞命運(yùn)決定過(guò)程中的基因時(shí)空特異性表達(dá)以及原腸胚的形成等胚胎發(fā)育階段十分關(guān)鍵。從成熟的卵母細(xì)胞到受精后的EGA前，胚胎中的轉(zhuǎn)錄始終保持在沉默狀態(tài)，EGA的轉(zhuǎn)錄如何啟動(dòng)是領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)久以來(lái)關(guān)注的問(wèn)題。
10月27日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉教授課題組、山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院陳子江院士和趙涵教授課題組在《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）發(fā)表了題為“母源因子OTX2調(diào)控人類(lèi)胚胎基因組激活和早期發(fā)育”（Maternal factor OTX2 regulates human embryonic genome activation and early development）的研究論文。研究揭示了母源轉(zhuǎn)錄因子OTX2在啟動(dòng)人類(lèi)EGA中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并探究其在早期人類(lèi)生命起始階段重要的分子調(diào)控機(jī)制，對(duì)發(fā)育生物學(xué)和生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要意義。
關(guān)于人類(lèi)EGA啟動(dòng)的具體分子機(jī)制一直以來(lái)都是未解之謎。該研究發(fā)現(xiàn)OTX2，一個(gè)在EGA前高度翻譯的PRD樣同源盒蛋白（PRD-like homeobox protein），在EGA過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。OTX2屬于一個(gè)古老的在多細(xì)胞動(dòng)物中高度保守的Otx基因家族。該家族還包括其他兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子：OTX1和CRX。有趣的是，在真獸類(lèi)動(dòng)物的進(jìn)化過(guò)程中，CRX通過(guò)基因復(fù)制和序列分化衍生出另外多個(gè)PRD-like家族基因，例如人類(lèi)中的TPRX家族和小鼠中的OBOX家族。近年來(lái)頡偉課題組和陳子江/趙涵課題組的研究表明，這兩個(gè)家族分別在人類(lèi)和小鼠的合子基因組激活中發(fā)揮了重要功能。研究人員利用Trim-Away、siRNA及Morpholino聯(lián)合方法敲低OTX2后，發(fā)現(xiàn)人類(lèi)胚胎在受精后第3至第4天出現(xiàn)顯著發(fā)育缺陷。通過(guò)單胚胎RNA-seq、高靈敏CUT&RUN及ATAC-seq等技術(shù)，研究揭示OTX2在4細(xì)胞期直接結(jié)合關(guān)鍵EGA基因的調(diào)控區(qū)域，如TPRX1、TPRX2及EGA相關(guān)重復(fù)元件HERVL，促進(jìn)染色質(zhì)開(kāi)放和基因激活。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，OTX2的調(diào)控作用部分依賴(lài)于A(yíng)lu和MaLR等重復(fù)DNA元件，這些序列可能作為OTX2結(jié)合和促進(jìn)染色質(zhì)開(kāi)放的順式調(diào)控元件。這一發(fā)現(xiàn)揭示了重復(fù)序列在早期人類(lèi)基因調(diào)控中的重要作用。
轉(zhuǎn)錄因子OTX2調(diào)控人類(lèi)EGA
值得注意的是，TPRX1/2的過(guò)表達(dá)可部分挽救OTX2敲低導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄組異常和發(fā)育缺陷。此外，聯(lián)合敲低OTX2與TPRXL（另一個(gè)母源PRD-like轉(zhuǎn)錄因子）會(huì)加劇8細(xì)胞期胚胎的染色質(zhì)開(kāi)放缺陷和EGA異常，并引發(fā)嚴(yán)重的發(fā)育障礙。這表明在人類(lèi)EGA中可能存在OTX2/TPRXL-TPRX1/2從母源轉(zhuǎn)錄因子到胚胎轉(zhuǎn)錄因子的層級(jí)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
研究OTX2在人類(lèi)啟動(dòng)EGA過(guò)程中的功能進(jìn)一步表明，Otx家族對(duì)EGA的作用可能是一種深度保守的生物學(xué)機(jī)制。通過(guò)揭示OTX2如何啟動(dòng)人類(lèi)胚胎基因組激活，本研究加深了對(duì)人類(lèi)早期發(fā)育分子基礎(chǔ)的理解，為改進(jìn)輔助生殖技術(shù)及探索發(fā)育障礙的分子原因提供了新方向。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉教授、山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院陳子江院士和趙涵教授為論文通訊作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2025屆博士畢業(yè)生王秋艷與山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院張傳鑫副研究員為論文共同第一作者。
研究得到山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院/山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院、山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)與子代健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、清華大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)的大力支持。同時(shí)得到農(nóng)業(yè)農(nóng)村部項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目和新基石科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02350-8
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
