清華新聞網(wǎng)11月28日電 分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬是探究生物分子機(jī)制的重要工具，其成功依賴(lài)于力場(chǎng)的準(zhǔn)確性、效率和泛化能力。近年來(lái)，人工智能驅(qū)動(dòng)的MD模擬快速發(fā)展，從靜態(tài)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)向動(dòng)態(tài)行為建模轉(zhuǎn)型，為揭示信號(hào)通路、藥物靶點(diǎn)結(jié)合等提供原子級(jí)洞見(jiàn)，推動(dòng)生物機(jī)制闡明和藥物發(fā)現(xiàn)。
11月21日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王童課題組應(yīng)邀在《結(jié)構(gòu)生物學(xué)的當(dāng)前觀(guān)點(diǎn)》（Current Opinion in Structural Biology）上發(fā)表題為“基于機(jī)器學(xué)習(xí)力場(chǎng)的AI驅(qū)動(dòng)的生物分子模擬最新進(jìn)展”（Recent advances in artificial intelligence–driven biomolecular dynamics simulations based on machine learning force fields）的綜述文章。文章概述了機(jī)器學(xué)習(xí)力場(chǎng)（MLFF）的設(shè)計(jì)關(guān)鍵因素，總結(jié)了三大類(lèi)MLFF的進(jìn)展，分析了其局限性，并展望了其在全細(xì)胞多尺度模擬中的應(yīng)用。
近年來(lái)，人工智能的興起，如AlphaFold在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的突破，凸顯了人工智能在計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的潛力?；贛LFF分子動(dòng)力學(xué)模擬使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算原子的受力并迭代更新位置和速度，能夠追蹤分子行為的時(shí)序演化，從而探查生物分子的復(fù)雜機(jī)制。
MLFF的成功取決于準(zhǔn)確性、效率和泛化能力的平衡。準(zhǔn)確性要求預(yù)測(cè)能量和力忠實(shí)再現(xiàn)量子勢(shì)能面，以準(zhǔn)確計(jì)算如蛋白折疊自由能等宏觀(guān)性質(zhì)。效率確保對(duì)于蛋白質(zhì)折疊或變構(gòu)調(diào)控的長(zhǎng)時(shí)間尺度模擬。目前MLFF對(duì)典型生物體系在顯式水環(huán)境中的模擬速度可達(dá)每天數(shù)納秒。泛化能力則要求模型能夠在有限數(shù)據(jù)的訓(xùn)練下，泛化到不同構(gòu)象和分子上?；谄位呗院蚆LFF的MD系統(tǒng)極大提高了泛化性，避免為每個(gè)系統(tǒng)從頭訓(xùn)練的高成本。
機(jī)器學(xué)習(xí)力場(chǎng)設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵因素：準(zhǔn)確性、效率和泛化能力
通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)化經(jīng)典分子力場(chǎng)是MLFF的一大類(lèi)別，如Espaloma、ByteFF等。這些方法利用從頭計(jì)算數(shù)據(jù)集優(yōu)化經(jīng)典力場(chǎng)的鍵合和非鍵合項(xiàng)參數(shù)，捕捉多體相互作用如極化和電荷轉(zhuǎn)移，同時(shí)保留經(jīng)典力場(chǎng)的計(jì)算效率。ByteFF在蛋白質(zhì)和核酸模擬中表現(xiàn)出色，超越傳統(tǒng)力場(chǎng)在能量和力計(jì)算方面的精度。
端到端訓(xùn)練的MLFF摒棄固定解析形式，直接建立原子坐標(biāo)到勢(shì)能面的映射，旨在突破經(jīng)典力場(chǎng)限制以逼近從頭算精度。相較于早期的不變性模型，引入等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（EGNN）已成為主流，通過(guò)在網(wǎng)絡(luò)中保留旋轉(zhuǎn)和平移的幾何對(duì)稱(chēng)性，顯著提升了模型的數(shù)據(jù)利用率與準(zhǔn)確性。以ViSNet為例，該模型采用高效的標(biāo)量-矢量交互網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，并基于物理啟發(fā)引入四體相互作用，在避免高昂計(jì)算成本的同時(shí)有效增強(qiáng)了對(duì)復(fù)雜幾何特征及遠(yuǎn)程相互作用的捕捉，為生物大分子體系提供了兼具高精度與高效率的模擬方案。
為克服端到端模型在泛化上的局限性，AI2BMD和GEMS等通用力場(chǎng)引入了片段化策略。AI2BMD基于二肽單元構(gòu)建通用庫(kù)，GEMS則融合bottom-up的小分子與top-down的特異性片段，實(shí)現(xiàn)了對(duì)大分子體系的高效擴(kuò)展。實(shí)驗(yàn)表明，這些方法不僅能精確計(jì)算蛋白質(zhì)熱力學(xué)性質(zhì)和折疊自由能，還能準(zhǔn)確復(fù)現(xiàn)太赫茲光譜等動(dòng)態(tài)特征，在萬(wàn)原子級(jí)溶劑化體系中實(shí)現(xiàn)了近從頭算精度。
盡管進(jìn)展顯著，MLFF仍面臨準(zhǔn)確性、效率與泛化性的多重挑戰(zhàn)與內(nèi)在權(quán)衡。局域截?cái)嘞拗屏藢?duì)長(zhǎng)程靜電相互作用的捕捉，計(jì)算效率仍顯著慢于經(jīng)典力場(chǎng)，制約了對(duì)慢速生物過(guò)程的探索。此外，各要素間難以兼得：提升模型精度往往以犧牲效率為代價(jià)，而追求廣泛的化學(xué)空間覆蓋則可能導(dǎo)致特定體系的預(yù)測(cè)精度下降。
展望未來(lái)，MLFF將與虛擬細(xì)胞模型和粗?；硎菊?，實(shí)現(xiàn)全細(xì)胞多尺度模擬，橋接計(jì)算預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，加速生物機(jī)制闡明和治療發(fā)現(xiàn)。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院助理教授王童為論文通訊作者，王童課題組來(lái)自香港中文大學(xué)的實(shí)習(xí)生崔濤鏞和來(lái)自北京大學(xué)的實(shí)習(xí)生周雨濤為論文共同第一作者。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心等的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.sbi.2025.103191
供稿：生命學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
