清華新聞網(wǎng)12月22日電 鐵是維持腦發(fā)育和神經(jīng)功能不可或缺的微量元素。SLC22A17是維持腦內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，直接參與鐵的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控。它最初被鑒定為脂質(zhì)運(yùn)載蛋白lipocalin-2（LCN2）的受體，能夠識(shí)別并結(jié)合不同鐵負(fù)載狀態(tài)的LCN2，從而精確調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的鐵流動(dòng)。然而，盡管SLC22A17在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，科學(xué)界對(duì)于SLC22A17在腦內(nèi)發(fā)揮的生理功能，以及維持鐵穩(wěn)態(tài)的具體機(jī)制尚不清楚。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功團(tuán)隊(duì)首次揭示了SLC22A17通過(guò)調(diào)控海馬神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)在腦發(fā)育期及成年神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，提出了其與自噬接頭蛋白SQSTM1/p62互作，調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1信號(hào)通路、維持氧化還原平衡的分子機(jī)制，為理解鐵代謝失衡導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育障礙及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的防治提供了新的理論依據(jù)與潛在治療靶點(diǎn)。
研究中，轉(zhuǎn)錄組結(jié)果顯示SLC22A17是海馬中表達(dá)最豐富的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在胚胎第14天至出生后第14天這一關(guān)鍵發(fā)育窗口期，神經(jīng)前體細(xì)胞內(nèi)鐵含量呈現(xiàn)先升后降的動(dòng)態(tài)變化，與Slc22a17的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，提示SLC22A17在早期神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)的可能性。為了探索SLC22A17在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能，研究人員構(gòu)建了Nestin-Cre介導(dǎo)的Slc22a17條件性敲除小鼠，系統(tǒng)地探究其在神經(jīng)發(fā)育中的作用與機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，Slc22a17缺失導(dǎo)致小鼠嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和高死亡率，并顯著損傷海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A17不僅對(duì)發(fā)育期神經(jīng)發(fā)生至關(guān)重要，也在成年神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮核心作用，Nestin-CreERT2介導(dǎo)的成年誘導(dǎo)型敲除小鼠在學(xué)習(xí)與空間記憶行為學(xué)中表現(xiàn)出明顯缺陷。
圖1.Slc22a17缺失導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)鐵累積，嚴(yán)重抑制神經(jīng)發(fā)生并引起早期死亡
為了解析Slc22a17缺失導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生受損的分子機(jī)制，研究人員采用電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）、普魯士藍(lán)染色（Perl’s staining）以及鐵熒光探針檢測(cè)等多種手段，系統(tǒng)分析了不同組織及神經(jīng)干細(xì)胞中的金屬離子分布和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)。結(jié)果表明，Slc22a17缺失導(dǎo)致海馬及神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)的鐵顯著累積，鐵蛋白水平升高，鐵流出途徑受阻；這一鐵穩(wěn)態(tài)紊亂進(jìn)一步誘發(fā)活性氧（ROS）過(guò)量、線(xiàn)粒體損傷及細(xì)胞凋亡。
圖2.Slc22a17缺失激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路
另一方面，RNA-seq和ATAC-seq的多組學(xué)分析結(jié)果顯示，Slc22a17缺失顯著激活調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)的核心信號(hào)通路——Nrf2/HO-1通路。機(jī)制研究進(jìn)一步表明，SLC22A17能夠與自噬銜接蛋白p62相互作用，其缺失導(dǎo)致p62在細(xì)胞內(nèi)累積，進(jìn)而結(jié)合Keap1，解除對(duì)Nrf2的抑制，使Nrf2轉(zhuǎn)入細(xì)胞核并啟動(dòng)Hmox1基因轉(zhuǎn)錄。功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)顯示，通過(guò)Nrf2基因敲除或使用HO-1競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以有效緩解Slc22a17缺失所引起的神經(jīng)干細(xì)胞增殖與分化障礙，以及成年小鼠的海馬依賴(lài)性空間記憶缺陷。
圖3. SLC22A17調(diào)控鐵代謝和神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制圖
綜上所述，Slc22a17缺失導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)鐵異常積累，活性氧過(guò)量，引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而嚴(yán)重抑制神經(jīng)發(fā)生并引起早期死亡。機(jī)制上，SLC22A17通過(guò)與p62相互作用調(diào)控Nrf2/HO-1信號(hào)通路，其缺失進(jìn)一步加劇鐵相關(guān)氧化應(yīng)激。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，SLC22A17主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可能作為上游鐵調(diào)控樞紐，通過(guò)回收內(nèi)體途徑促進(jìn)鐵的外排。研究揭示了SLC22A17作為海馬鐵傳感器和轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)鍵分子的獨(dú)特作用，闡明了鐵穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激與神經(jīng)發(fā)生之間的緊密聯(lián)系，為鐵代謝相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙及認(rèn)知記憶功能障礙的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)和治療方向。
研究成果以“SLC22A17基因通過(guò)維持海馬區(qū)鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控出生后神經(jīng)發(fā)生”（Slc22a17 governs postnatal neurogenesis by maintaining the iron homeostasis in hippocampus）為題，于12月15日發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授陳立功為論文通訊作者，藥學(xué)院2024屆博士畢業(yè)生陶蕾、2023級(jí)博士生滕龍、2022屆博士畢業(yè)生葛夢(mèng)夢(mèng)、2022級(jí)博士生王亞棋為論文共同第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，膜生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-66108-w
供稿：藥學(xué)院
編輯：李華山
審核：郭玲
